認識秋水仙鹼
不知道各位讀者是否跟筆者一樣，初識“秋水仙鹼”時覺得這名字極其文藝，充滿了武俠小說的氣息。顧名思義，秋水仙鹼（Colchicine）提取自有毒的植物秋水仙（又名藏紅花，學名：Colchicum autumnale L.），該植物原產於地中海沿岸，秋水仙鹼即從秋水仙植物中提取的生物鹼。
圖1 美麗的植物秋水仙
圖2 秋水仙鹼的分子結構
痛風——秋水仙鹼最常用的疾病
人體尿酸生成過多或者排洩障礙導致高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA），高尿酸血癥患者出現尿酸鹽結晶沉積，導致痛風性關節炎，臨床上稱為痛風（Gout）（見圖3）。痛風急性發作常表現為突發足第一蹠趾、踝、膝等單關節紅、腫、熱、痛，其疼痛程度十分劇烈，常常難以耐受。因此，急性發作期治療目的是迅速控制關節炎症狀。秋水仙鹼或非甾體類消炎藥（NSAIDs）是急性關節炎發作的一線治療藥物，我國關於高尿酸血癥診治的專家共識推薦在痛風發作12 h內儘早使用秋水仙鹼，超過36 h後療效顯著降低。起始負荷劑量為1.0 mg口服，1 h後追加0.5 mg，12 h後按照0.5 mg，1～3次/d的劑量服用。
圖3 痛風結晶關節沉積的影像表現
自身免疫性疾病——秋水仙鹼的另一領域
秋水仙鹼在自身免疫性疾病領域的作用當首推家族性地中海熱（Familial mediterranean fever,FMF）。學海無涯，不得不說，筆者在寫這篇文章之前，甚至未曾聽說過這種疾病。家族性地中海熱是一種常染色體隱性遺傳病，屬於自身免疫性疾病，該病好發於地中海地區，兒童多發，起病多在20歲以前。臨床上可分為如下兩型：
1型表現為反覆發作的短暫的炎性反應和漿膜炎，包括髮熱、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及較少見的心包炎和腦膜炎；症狀輕重不一，即使在同一個家族中的不同患者，臨床表現的輕重也不盡相同；最嚴重的併發症為澱粉樣變，可導致腎衰竭。
2型FMF以澱粉樣變為首發表現，常致終末期腎病，需要行腎移植。
目前FMF的診斷多采用Tel Hashomer的臨床診斷標準，如下所示：
（1）主要標準：典型發作：①腹膜炎（瀰漫性）；②胸膜炎（單側）或心包炎；③單關節炎（髖關節、膝關節、踝關節）；④單純發熱。
（2）次要標準：①～③條中1條及1條以上不典型發作：①腹部；②胸部；③關節；④勞力性腿痛；⑤對秋水仙鹼反應良好。
（3）支持標準：①家族性地中海熱家族史；②一定的種族起源；③發病年齡小於20歲；④～⑦條發作性特徵：④病情嚴重，需要臥床休息；⑤自行緩解；⑥有無症狀緩解期；⑦一過性炎症反應伴WBC、ESR、血清澱粉樣蛋白A和/或纖維蛋白原中一項或一項以上異常；⑧偶發蛋白尿/血尿；⑨無效的腹部手術或闌尾切除術；⑩血緣關係的父母。
該標準中，符合4條主要標準中的至少1條，或5條次要標準中的至少2條，或1條次要標準及10條支持標準中的至少5條，或1條次要標準及前5條支持標準中的4條，可診FMF。
圖4 1例成人FMF患者的踝關節炎
薈萃分析數據顯示，秋水仙鹼能有效治療FMF，使發熱、腹痛等症狀減輕，可預防60％的患者症狀發作，使20％～70％的患者發作次數減少；同時能預防澱粉樣亞單位在細胞外聚集為成熟澱粉樣纖維，從而預防FMF最嚴重的併發症——腎臟澱粉樣變的進展。
除了FMF之外，秋水仙鹼還可用於其他自身免疫病的治療，包括白塞病（Behçet’s syndrome）、Sweet綜合徵（Sweet syndrome）及硬皮病等。
惡性腫瘤
秋水仙鹼的抗腫瘤作用已經得到證實，其機制包括：
➤ 抗增殖效應，秋水仙鹼可抑制微管的形成，將腫瘤細胞的複製過程抑制在G2/M期；
➤ 秋水仙鹼可促進腫瘤細胞的凋亡。
目前，秋水仙鹼在腫瘤領域的應用十分有限，部分原因在於藥物的副作用和毒性。已有研究者對秋水仙鹼的分子結構進行改造，合成秋水仙鹼的衍生物（見圖5），期望增強其抗腫瘤作用，同時減少藥物毒性和副作用。
圖5 秋水仙鹼的部分合成衍生物
心血管疾病
COLCOT研究是目前為止秋水仙鹼在心血管領域最大規模的隨機對照臨床試驗（RCT），為冠心病的藥物治療開闢了新的思路。關於COLCOT研究的試驗設計和結果讀者可查閱近期相關報道，此處不在贅述。其實，秋水仙鹼在心血管領域早已有一些小規模研究開展，除冠心病之外，秋水仙鹼可能帶來獲益的疾病還包括慢性心力衰竭、心房顫動、心包炎以及心包切開術後綜合徵（Postpericardiotomy syndrome,PPS）等，具體機制見下圖。
圖6 秋水仙鹼在不同心血管疾病中的作用機制
總結
秋水仙鹼作為一個古老的藥物，在臨床中應用已超過一個世紀。現代循證醫學的試驗方法使這一古老的藥物再次聚集在鎂光燈下。COLCOT研究是否可以作為一個開端，讓秋水仙鹼為更多冠心病患者帶來獲益呢？在其他領域，秋水仙鹼是否可以獲得更多研究證據呢？秋水仙鹼，會成為下一個像二甲雙胍一樣的“神藥”嗎？
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