10.17 FDA批准抗癌新葯：BRCA基因突變腫瘤治療新曙光！

文丨癌度醫學部

今日，美國FDA宣佈批准了輝瑞公司的抗癌新藥Talzenna（talazoparib）上市，用以治療攜帶生殖系BRCA突變（有害或懷疑有害），HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

這是迄今為止，FDA批准的第4款PARP抑制劑。

對於大多數人而言，Talazoparib還是一個很陌生的名字，中文被翻譯成拉唑帕尼。

為何在同樣是PARP抑制劑的奧拉帕利獲批上市之後，又有類似的藥物前赴後繼獲得FDA批准呢？

我們一起看看這款新PARP抑制劑的厲害之處：

PARP抑制劑的抗癌原理

我們知道，不管是人體正常細胞還是癌細胞都是需要進行分裂。

癌細胞本身是一種因為基因突變導致分裂增殖失控的疾病，所以所癌症本質上是一種基因病，一定有基因變異導致的這種疾病，之所以有些檢測報告陰性是因為沒有測全面而已。

癌細胞分裂自己的時候，首先需要將自己的遺傳信息，也就是DNA完整的複製一份，但是在複製的時候不能中間斷了，不能出現嚴重的錯誤。

事實上經常會有一些錯誤出現，但是人體正常細胞會有一種修復機制，將錯誤修復好。

一種是依賴BRCA基因（BRCA1或BRCA2）的同源重組修復，還有一種是依賴名為PARP的修復機制。

因此如果一個病人是BRCA基因突變的攜帶者，那麼他（她）的腫瘤很可能會因為BRCA突變失活而導致的，如果使用藥物再將PARP這條基因修復途徑抑制住，這樣癌細胞就不能修復損傷的DNA，他們也就死掉了。

最開始開發這個藥物的時候是想將放化療，這些引發DNA損傷的藥物和PARP抑制劑一起使用，削弱癌細胞修復DNA損傷的能力來增強療效。

但後面發現攜帶BRCA基因突變的癌細胞對PARP的抑制劑提升了1000倍。這一發現促進了該藥的臨床應用。

Talazoparib（他拉唑帕尼）閃耀登場

Talazoparib（他拉唑帕尼）是一種新型的雙重機制的PARP抑制劑，可有效抑制PARP酶並有效捕獲DNA上的PARP，也是目前已知報道中發現的最強PARP抑制劑。

2018年10月16日，美國FDA批准輝瑞公司的該藥用於有害或疑似有害胚細胞BRCA基因突變，但是HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。

這裡需要注意的幾點是：

1、胚細胞BRCA突變，是指病人是遺傳性的BRCA基因突變，也就是從父母那裡遺傳到的基因變異，包含BRCA1基因和BRCA2基因。

2、有害或疑似有害是什麼意思呢？

因為BRCA基因是很長的基因，有時候一個位點檢測出來了是確定有害的那麼還好說，還有一種情況是之前沒有報道過，但是功能預測那個突變是有害的，這種情況叫疑似有害突變。也是可以用這個藥物的。

3、HER2陰性，也就是病人的免疫組化檢測ERBB2必須是陰性表達的，不能從曲妥珠單抗，赫賽汀裡受益。

4、病人必須使用FDA的伴隨診斷，做了基因檢查確定BRCA基因突變才可以。這裡一定要選擇正規的大型公司做基因檢測。

Talazoparib（他拉唑帕尼）之所以獲批是基於一項EMBRACA三期臨床研究，該研究刊登在美國新英格蘭醫學雜誌。

入組的病人按照2：1的比例隨機分配接受Talazoparib或標準單藥化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）。

結果表明Talazoparib組的無進展生存時間PFS顯著延長，化療組的PFS為5.6個月，Talazoparib組是8.6個月。Talazoparib組有37%的病人1年之內沒有疾病進展或死亡，但是標準化療組這一數據是20%。而且亞組分析也表明，治療組的生存獲益是比化療組要好的。

總生存期數據，Talazoparib組中位總生存期OS為22.3個月，標準治療組是19.5個月，Talazoparib組死亡風險降低了24%。

治療應答率方面Talazoparib組是62.6%，而標準化療組的治療應答率僅為27.2%。有5.5%的病人在Talazoparib治療時達到了完全應答，也就是所有可見病灶消失。

接受Talazoparib治療的患者中位反應持續時間為5.4個月，而接受標準化療的患者為3.1個月。

副作用方面，Talazoparib貧血，疲勞和噁心，Talazoparib治療組的大多數非血液不良事件的嚴重程度為1級。

誰會可能受益？

據悉，約有5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA1突變導致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌（70%），而BRCA2突變更可能導致雌激素受體陽性乳腺癌（70%）。

從中國的基因分析數據來看，中國病人BRCA的基因突變與國外的不同，更加比較零散，也就是基因突變位點可能是分佈在基因的多個位置，不能直接拿國外的數據來驗證一下了事了，要去進行細緻的分析才能得到正確的結論。

一個病人是不是攜帶BRCA基因突變，這是一個並不容易的檢測。

另外，BRCA基因突變可能會導致乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌等等，而且具有家族聚集傾向。

當一個家族出現多名癌症病人時，建議進行遺傳性基因檢測。使用血液白細胞或口腔黏膜細胞都行。但是一定要避免街頭小販的娛樂性基因檢測。一個正規的基因檢測和分析需要很細緻的數據對比核對的。

目前癌度還具有PARP抑制劑的臨床試驗，如果基因檢測發現存在BRCA基因突變的病人，還可以通過參加國內製藥公司PARP抑制劑的藥物臨床試驗，免費使用藥物治療，可關注癌度公眾號，回覆臨床招募瞭解詳情。

參考文獻：

Jennifer K. Litton, M.D., Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.NEJM. August 15, 2018.DOI: 10.1056/NEJMoa1802905

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm623540.htm