众所周知，在重症肺炎治疗中，激素是一个非常具有争议性的话题，用还是不用？用多大剂量？用多长时间？效果如何？本文基于一系列研究证据，对这些问题进行了探讨。
近年来，重症CAP的发病率、住院率和重症监护病房（ICU）入住率呈上升趋势，合并脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和因应用机械通气（MV）继发呼吸机相关肺炎比例以及病死率均较高。
重症CAP的治疗一直是个难题，除了基本的抗感染治疗之外，还必须给予积极的生命支持、控制过度炎症反应、改善机体免疫能力等辅助支持治疗，才能使患者获得良好预后。
在重症肺炎发生过程中，机体的免疫功能紊乱是非常重要的机制之一，其一方面表现为机体适应性免疫反应不足，导致感染后免疫反应低下不利于感染控制；另一方面则表现为机体固有免疫机制失调所导致的高炎症反应状态、凝血功能异常和氧化应激反应。从理论上讲，糖皮质激素的使用对控制高炎症反应状态、减轻过度炎症反应所导致的组织器官损伤是有利的，但也可能加重适应性免疫反应不足，增加感染播散或二重感染的风险，此外还有高血糖、消化道出血、精神并发症等等不良反应，因此，在重症CAP的治疗中，糖皮质激素是一柄双刃剑，其使用一直存在争议。
糖皮质激素在重症肺炎治疗真实世界中的应用现状
尽管存在争议，在CAP的实际诊疗工作中，糖皮质激素的使用仍然较为普遍。2018年在上海地区进行的关于CAP治疗中糖皮质激素使用指征的认识调查显示，在临床上最常应用糖皮质激素的适应证是感染性休克，对于合并感染性休克的重症CAP，70%~80%的医生会使用糖皮质激素；其他使用糖皮质激素的适应证还包括间质改变、高热、需要机械通气、大片实变、呼吸急促、闻及哮鸣音、低氧血症、延迟吸收、多叶段受累、C反应蛋白（CRP）显著升高等。与二、三级医院医生相比，一级医院医生糖皮质激素使用率更高。一项纳入22篇文献的观察性研究显示，对于H1N1流感合并细菌性肺炎患者，糖皮质激素使用率平均为37.8%。其中英国、阿根廷、意大利的使用率最高，接近100%，澳大利亚使用率最低，仅为20%左右。
糖皮质激素治疗重症肺炎的临床研究现状
2015年发表于《内科学年鉴》（Ann Intern Med）的一项包含13个随机对照临床试验（RCT）的META分析显示，从整体结果来看，糖皮质激素能够降低住院CAP患者的全因病死风险（OR=0.67，P=0.01）。但是，亚组分析结果显示，不同病情患者获益情况有所不同，实际上只有重症肺炎患者可以从糖皮质激素治疗中获益（OR=0.39），而相对轻症的住院CAP患者并不能从糖皮质激素治疗中获益（OR=1.0）。2016年，另一项纳入11项高质量RCT的META分析显示了相似的结果，即糖皮质激素并不能从总体上改善CAP患者的预后，但可以降低重症CAP患者的病死率（OR=0.36，P=0.007）。除此之外，近年来的临床研究META分析结果还显示，使用糖皮质激素可以减少住院CAP患者接受机械通气治疗的比例、降低重症肺炎发展为ARDS的比例、缩短重症肺炎患者的ICU住院时间、降低CAP患者的休克发生率。
在不良反应方面，有META分析的结果显示，糖皮质激素治疗CAP可能增加需胰岛素干预的高血糖的发生风险，但并不增加消化道出血、心脏不良事件的发生风险。在二重感染方面，一项纳入了3项RCT的META分析显示，糖皮质激素治疗CAP并未明显增加二重感染发生率，原因可能与糖皮质激素使用时间较短（多数仅使用1周）有关。
糖皮质激素治疗重症肺炎亟待解决的问题
虽然目前并不缺乏支持应用糖皮质激素治疗重症CAP的临床研究证据，但权威指南在这一问题上仍然比较谨慎。2007年美国胸科学会（ATS）/美国感染病学会（IDSA）发布的CAP指南建议，重症肺炎只有在合并相对肾上腺功能不全时才考虑应用糖皮质激素；英国胸科学会（BTS）指南不推荐在重症CAP治疗时常规使用糖皮质激素；欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）下呼吸道感染诊治指南不推荐在肺炎治疗中常规应用糖皮质激素，除非合并脓毒症；而在ATS/IDSA 医院获得性肺炎-医疗相关肺炎-呼吸相关肺炎（HAP-HCAP-VAP）指南中并未提及糖皮质激素治疗。
这些权威指南之所以对糖皮质激素治疗重症CAP持谨慎态度，很大程度上还是因为还有几个相关的关键问题没有解决，例如，哪些重症CAP患者更可能从糖皮质激素治疗中获益？如何把握糖皮质激素治疗的时机？如何优化或合理使用糖皮质激素（包括品种选择、剂量和疗程等）？现有的临床证据还不能完全解答这些问题，在这些问题没有解决前就贸然推荐使用糖皮质激素治疗，可能会给患者带来更大风险。
糖皮质激素治疗重症CAP几个相关关键问题的研究进展
2015年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了糖皮质激素与安慰剂对高炎症反应重症肺炎患者（CRP>150 mg/L）的疗效。结果显示，甲泼尼龙能够显著降低高炎症反应重症肺炎的治疗失败率，在总的治疗失败率（进展为休克、需要机械通气或者死亡的患者比例）方面，甲泼尼龙组和安慰剂组分别为9%和28%（P=0.01）；在后期治疗失败率方面，甲泼尼龙组和安慰剂组分别为4%和25%（P=0.02），均存在显著差异。
2018年3月《新英格兰医学杂志》（N Engl JMed）同时发表了两篇关于糖皮质激素治疗脓毒性休克的大型随机对照临床试验的结果。ADRENAL研究共纳入3658例年龄≥18岁、接受机械通气、临床高度怀疑感染且符合2项以上全身炎症反应（SIRS）标准的脓毒性休克患者（肺炎患者占34.2%）。结果显示，氢化可的松治疗组（200 mg IV，qd）和安慰剂组90天病死率（主要研究终点）分别为27.9%和28.8%，两组间差异无统计学显著性。但在次要终点方面，糖皮质激素可缩短机械通气时间、休克缓解时间以及ICU住院时间。APROCCHSS研究共纳入脓毒性休克<24小时的ICU患者（59%为重症CAP）1241例，随机分为两组，分别给予氢化可的松+氟氢可的松+人重组活化蛋白C（rhAPC）或安慰剂治疗。治疗组和安慰剂组90天病死率（主要研究终点）分别为43%和49.1%（P=0.03），存在显著差异。在次要研究终点方面，治疗组显著缩短了血管活性药撤离时间（P<0.001）和MV撤离时间（P=0.006）。
目前针对糖皮质激素品种、剂量、疗程的数据研究尚不全面。2019年发表的一项META分析显示，大多数指标并未显示出显著性差异，但甲泼尼龙及泼尼松龙组可降低患者死亡率，而氢化可的松对死亡率无显著影响。这一结果还需要更多RCT研究证实。
基于现有的临床研究结果，在糖皮质激素治疗CAP的适宜人群方面，高炎症反应和合并脓毒性休克的SCAP患者更可能从糖皮质激素治疗中获益，但其他适应证或不适宜应用的患者尚不明确，需进一步研究。在治疗时机方面，脓毒性休克的早期（<24小时）可能是一个比较好的治疗的时机，而非休克患者的治疗时机尚未确定。关于如何优化和合理使用糖皮质激素，尚需RCT进一步研究。
2016年中国成人CAP诊疗指南对于糖皮质激素的使用建议
2016年中国成人CAP诊疗指南建议，对于合并感染性休克的SCAP患者，使用糖皮质激素可能有助于降低病死率，推荐琥珀酸氢化可的松200mg/d（IIC）。感染性休克纠正后应及时停药，用药一般不超过7天（IIC），全身应用糖皮质激素应警惕需要胰岛素干预的高血糖发生的风险。糖皮质激素对不合并感染性休克的其他SCAP患者的益处并不确定。
小结
重症CAP死亡率高，免疫功能调节治疗是重要的辅助治疗手段之一。目前并不缺乏支持激素治疗重症CAP的循证医学证据，最近的相关META分析结果都倾向于支持使用糖皮质激素，难题是如何掌握激素治疗的指征和时机、如何确定恰当的品种、剂量和疗程。现有研究证据仅提示合并脓毒血症休克或高炎症反应的SCAP患者可能从糖皮质激素治疗中获益。临床医生应该清楚，糖皮质激素确实可以改善某些重症CAP的预后，但并不是所有肺炎患者或重症肺炎患者都需要或适宜激素治疗。
（本文由李妍整理）
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