小仲马在《茶花女》中描绘了巴黎名妓玛格丽特艳丽的外貌和“难以描绘的风韵”：她“颀长苗条”，脸颊呈深红的“玫瑰色”，她的鼻子“细巧而挺秀”，“鼻翼微鼓，像是对XY生活的强烈渴望”。
茶花女是很美，但这种美却不是她原本的追求。她颀长苗条只不过是疾病导致的消瘦，玫瑰色脸颊和鼻翼微鼓是发热的缘故。事实上，茶花女患上了结核病！小仲马用作家那种天马行空的浪漫主义美化了茶花女原本痛苦的病态美，并承认他从中得到臆想的快感。
肺结核是一种很古老的疾病，在1882年结核杆菌被发现之前，肆虐全球。它夺走不少名人性命：肖邦、契诃夫、雪莱、郁达夫、萧红、鲁迅……
提起抗结核药物，大家耳熟能详的就是异烟肼、利福平、链霉素。的确，作为一线药物，它们有效遏制了结核分枝杆菌（TB）的生长，迅速控制了病情，为阻断“白色瘟疫”流行立下了不朽功勋。但有一部分患者却对这些药物并不敏感，只好求助于二线药，包括环丝氨酸。
D-环丝氨酸（DCS）1954年被发现，美国礼来公司70年代初研制成功，1982年FDA批准其上市。如今65年过去，DCS已经在亚非欧等几十个国家的获批。
但因DCS对神经系统的毒副作用比较大，所以临床上并不常用，许多医生对其也很陌生。不过，这个药物有个最大的优点，就是不容易耐药，自发现至今少有耐药报告。因此，DCS是研究为何其他药物耐药的最好参照，尤其是在现在越来越多的患者一线药物治疗不理想的情况下，更有其价值。
近期，一群英国科学家结合了细菌遗传学、基因组学、生物化学，以及体外、巨噬细胞内和小鼠体内的适应度分析多种研究方法，了解了基因层面DCS对抗TB的机制，并将其发表于《自然通讯》上。
Alr基因突变是唯一原因
DCS能抑制两种基础蛋白质丙氨酸消旋酶（Alr）和D-Ala：D-Ala连接酶（Ddl），影响肽聚糖D-Ala-D-Ala分支的生物合成，从而杀灭细菌。但在基因层面，DCS表现如何呢？
这篇名为《Comparative fitness analysis of D-cycloserine resistant mutants reveals both fitness-neutral and high-fitness cost genotypes》的文章，通过体外、巨噬细胞内、小鼠体内试验，发现了DCS对抗细菌的基因奥秘是：细菌DCS耐药突变率微乎其微，仅为1亿分之一，这正是该药面对TB几十年屹立不倒的关键。
▲细菌针对DCS、利福平、异烟肼的自发耐药突变率比较
研究者分离了11个自发性DCS耐药菌株，对其以及原有的TB H37Rv菌株进行全基因组学测序。比较原始菌株以后，最终在耐药菌株锁定了11个有价值的单核酸多态性（SNP），这些都和编码Alr有关。这些数据说明Alr突变是TB耐DCS的关键。
Alr突变会导致Alr的过表达，从而产生更多的Alr酶，以对抗来自于抗生素的攻击。
“不过，这种突变可行性不大，” 该文章的共同主要作者Dimitrios Evangelopoulos博士后解释说：“对细菌而言，维持过度表达是高耗能的，并且对其自身伤害性很大，很难在感染期间于人群中传播。”
研究人员希望这项研究有助于筛选对TB低耐药性的抗生素，比如，开发能抑制这些关键酶的药物。
结语
TB 6000年前就出现在世界上，19世纪横行欧美，散布社会各个阶层，贫苦人群成为主要对象，夺去了无数人的生命。曾经肺结核的死亡率是97％。
世界卫生组织曾希望到2000年，结核病不再成为威胁人类健康的病种。但如今，全球有17亿TB感染者，结核病患者约有2000万，每年新增病例800万，死亡人数300万。中国感染结核杆菌的人数已达5亿，结核病患者约600万，其中有传染性的病人约200万，每年约有26万人死于结核病。其中，耐药性肺结核已成全球难治的传染病。防治结核病依然任重而道远。
参考文献：
Dimitrios Evangelopoulos et al. Comparative fitness analysis of D-cycloserine resistant mutants reveals both fitness-neutral and high-fitness cost genotypes, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12074-z
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