▎学术经纬/报道
近日，顶尖学术期刊《细胞》推出了“Best of 2019”特刊，集中介绍了在2018年底到2019年底刊登的9篇优秀研究论文。
特刊前言介绍，这些值得关注的论文，代表了当今生物学多个领域的前沿，同时“令人兴奋的技术和实验方法也是一大特点”。今天，学术经纬团队就和读者朋友们一起分享这些重磅研究。
创新显微技术展示胚胎发育的高清过程
人们花了几个世纪的时间来研究实验动物是如何从受精卵开始发育。然而，对于像小鼠等组织透光性差、细胞数量剧增的哺乳动物胚胎，要长时间观察其动态变化，技术难度极大。霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的科学家们搭建了一台强大的单层光显微镜，结合先进的算法，让我们在时间与空间的维度上，以前所未有的清晰度看清小鼠胚胎的发育过程，并观察到单个细胞在组织形态发生过程中的动态变化。这项研究荣登当期《细胞》封面。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.031
深度学习精确预测mRNA的剪接结果
经典的生物学理论中，DNA中的遗传信息先转录成为mRNA，再翻译为蛋白质。其中，mRNA需要经历一个名为“剪接”的步骤，去除mRNA前体中的内含子，并把外显子拼接在一起。mRNA剪接出错会带来严重的后果。据估计，罕见遗传疾病患者中，10%左右的致病突变来自mRNA剪接错误，但人们对这种变异尚未有充分认识。
这项研究描述了一种深度神经网络，可以根据任何mRNA前体的序列，准确预测剪接点，从而精准预测是否会出现剪接造成的非编码遗传变异。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.015
让哺乳动物拥有感知红外光的超级视力
中国科学技术大学薛天教授与麻省大学医学院韩纲教授合作发表的这项研究是视觉神经生物学与创新纳米技术的交叉成果，突破动物视觉感知的物理极限，首次在哺乳动物上实现裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。
研究人员设计了可与视网膜光感受器结合的纳米颗粒，将其注入小鼠视网膜。由于这种纳米颗粒可以在吸收红外光后激发小鼠感光细胞的电活动，小鼠不仅获得感知红外线的能力，还可以分辨复杂的红外图像。与此同时，小鼠在可见光下的视觉没有受到影响。
这项技术不仅能赋予我们超级视觉，如果改变纳米颗粒的吸收和发射广谱，还有可能帮助视觉感知有缺陷的患者修复视觉，实现向眼底递送药物等功能。
论文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.038
相分离与转录调控
细胞中，基因表达受到转录因子的控制。转录因子由DNA结合域和激活域组成。麻省理工学院知名生物学家Richard Young院士领衔的这项研究，以转录因子OCT4和GCN4为例，展示了激活域通过与转录中介体复合物聚集形成液体，发挥基因激活功能。这项研究为我们理解已知的几百种转录因子如何在细胞命运决定和疾病发生过程中调控关键基因的表达提供了新的认识。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.042
大规模研究展示人体微生物组多样性
许多栖息在人体的微生物与人类的健康和疾病密切相关，但大部分微生物对我们而言仍然是未知的。意大利特伦托大学的一支研究团队展开一项超大规模研究，样本涵盖了不同地理位置、年龄和生活方式的人群以及人体的不同部位。他们利用单样本宏基因组组装，构建出超过15万个人体微生物基因组，其中77%以前从未被描述过，确定了一些普遍存在、但以前未被发现的微生物类群，尤其是那些在非西方人群中的独特微生物。
此外，这项研究展示的宏基因组组装策略也代表了一种可扩展的方法，可以有效地应用于大规模整合宏基因组。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.001
充满潜力的新型免疫检查点抑制剂
革命性的癌症免疫疗法，通过解除T细胞表面起活性抑制作用的受体，来让T细胞恢复对癌细胞的攻击能力。由两名法国科学家领导的一支科研团队发现，T细胞和自然杀伤细胞的表面大量表达一种叫NKG2A的受体分子，很可能也是这样的刹车。
一系列实验和早期临床试验结果显示，针对NKG2A设计的抗体与现有的免疫检查点抑制剂联合使用，能有效提升免疫细胞的抗肿瘤能力，更好地治疗癌症患者！
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014
不依赖光源的DNA显微镜
由Broad研究所的张锋博士及其合作者发明的这种技术，不需要特殊的、昂贵的光学器件，就可展现细胞和组织中遗传物质的空间结构。仅仅使用样品本身和一些试剂，便可利用化学反应通过显微镜展现核苷酸的空间信息，化学反应的产物能够借助DNA测序被解码并被合成为一张细胞图片。
研究者希望，最终可以利用这种DNA显微镜准确识别变化的基因序列，比如癌症突变、免疫相关受体基因等。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.019
筛选CRISPR-Cas9小分子抑制剂
在基因编辑系统CRISPR-Cas9中，SpCas9蛋白是一种常用的核酸内切酶，它可以像剪刀一样切开DNA。在利用基因编辑治疗遗传疾病时，如果这把剪刀在人体内失控，可能会疯狂破坏人类基因组，后果不可想象。因此，未雨绸缪的科学家们开始寻找靶向SpCas9的抑制剂，控制它的活性。
这项工作由Braod研究所的Amit Choudhary教授主导，搭建了两套体系来监测和评估CRISPR-Cas9的活性。利用这一高通量平台，研究人员已成功筛选出两种化合物，能在哺乳动物细胞系中，剂量相关地抑制SpCas9的活性。而这项发现也为快速筛选其他CRISPR相关核酸酶的小分子抑制剂奠定了基础。
论文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.009
古DNA重建美洲人群的历史
在这篇论文中，一支由十数家科研机构合作参与的国际研究团队分析了来自阿根廷、巴西、智利、秘鲁等不同地区的49个个体的全基因组古代DNA，每个个体的历史至少追溯到9000年前，拥有共同的祖先。研究结果在南美洲和北美洲之间发现了两条过去未知的基因交换流，描摹出美洲祖先变迁的大致轮廓。这些基因证据揭示了古代人类在美洲的复杂定居过程。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.027
2020年，让我们共同见证更多科学进展诞生！
閱讀更多 藥明康德 的文章
