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導 讀：細胞免疫是機體抗腫瘤免疫的主要方式，癌症患者體內天然存在著能夠對惡性腫瘤細胞進行識別、攻擊和殺傷的癌相關CD8＋記憶T細胞，它們具有對少量腫瘤細胞產生快速免疫應答和持續長期發揮抗癌作用的優點。因此人們將大部分關注點都放在了CD8+CTL細胞反應，對CD4+T細胞的作用多有忽視。但多種研究已顯示CD4+T細胞是亦可直接殺傷腫瘤細胞，只是喚醒機制不明，作用受限。
近日，英國倫敦大學的研究人員發現了一種激活CD4+T細胞腫瘤殺傷功能的新機制，最大限度地發揮了CD4+T細胞的功能，為腫瘤免疫治療的發展提供了新思路。
腫瘤是機體正常細胞惡變的產物，其特點是不斷增殖並在體內轉移。CD4+T細胞是T細胞的一種，是人體免疫系統的指揮中樞，負責消滅和控制多種的感染，對抗入侵的病菌。在腫瘤免疫中，CD4+T細胞啟動後可以通過多種機制激活CD8+T細胞，使其分化為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），同時維持並加強CTL的抗腫瘤反應。
有研究證實在CD8+T細胞缺乏的情況下，CD4+T細胞還可以通過IFN-γ機制直接殺死腫瘤細胞，而且這種作用比絲毫不遜色於同等數量的CD8+T細胞。但是，CD4+T細胞的直接腫瘤殺傷作用相較於CD8+T細胞而言顯得微不足道。為什麼呢？因為大多數時候CD4+T細胞在抗腫瘤反應中皆處於輔助地位，直接腫瘤殺傷作用並未被激發。若能最大限度地激活CD4+T細胞的直接腫瘤殺傷作用，相信免疫系統對腫瘤的封鎖會更加牢不可破。
誰會是那個“鬧鐘”呢？
研究人員發現免疫系統的另一個重要成分B淋巴細胞誘導成熟蛋白（Blimp-1）正是“鬧鐘”的不二之選。Blimp-1是由正性調控區域(PRDM)1基因編碼的蛋白，最初因其可以促進B淋巴細胞轉變為抗體分泌細胞而引起相關研究人員的重視。後來，多種研究證實Blimp-1不僅侷限於B細胞和漿細胞，還可參與調控免疫系統中髓系細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的發育與功能。此外，Blimp-1對T細胞的增殖分化和免疫自穩亦發揮著至關重要的作用。
白細胞介素-2（IL-2）是CD4 + T細胞獲得細胞毒性的關鍵。IL-2是免疫系統中的一類細胞生長因子，能調控免疫系統中白血球的細胞活性，促進Th0和CTL的增殖，也參與抗體反應、造血和腫瘤監視。而IL-2/IL-2R信號可作為一種調節分子，能整合CD4＋T細胞在免疫應答中的多種信號，從而將T細胞打造成一種更為成熟的形式，即細胞毒性CD4＋T細胞。那麼IL-2從何而來呢？
IL-2以Blimp-1依賴性方式控制CD4 + T細胞的毒性分化
研究人員發現，Blimp-1在CD4＋T細胞中的高表達就可以導致IL-2大量分泌，誘導CD4+T細胞分化為細胞毒性T細胞，進而使得CD4＋T細胞成為殺傷腫瘤的一線戰士。
實驗結果顯示，IL-2可以Blimp-1依賴性方式控制CD4 + T細胞的毒性分化，Blimp-1的大量表達可全方位激活CD4＋T細胞的細胞毒性，從而深度挖掘CD4＋T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，實現了CD4＋T細胞作用的最大化發揮。也就是說，訂好Blimp-1這個“鬧鐘”，就能及時喚醒CD4＋T細胞參與直接殺傷腫瘤的戰爭中，最大限度地提高免疫系統的腫瘤殺傷功能，讓腫瘤無處可逃！
這項研究為CD4＋T細胞對腫瘤的直接殺傷作用提供了證據和新的研究方向，拓寬了人們對細胞分化調節劑的認知，有助於研究人員更好地瞭解免疫系統的複雜性，並全方面利用免疫系統對抗癌症，也為免疫治療的潛力帶來更多的證據與方向。
參考文獻：
Anna Śledzińska,et al.Regulatory T Cells Restrain Interleukin-2- and Blimp-1-Dependent Acquisition of Cytotoxic Function by CD4+ T Cells.Immunity（2020）.
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