肾癌的发病率在泌尿系统肿瘤中位于第3名，约占恶性肿瘤的3%。肾透明细胞癌（ccRCC）是一种以恶性上皮细胞为特征的肿瘤，其胞浆清晰，巢状生长紧密，伴有复杂的树状血管，约占所有肾细胞癌的
80%以上。
遗传学研究证实，绝大多数（90%以上）的透明细胞肾细胞癌存在Von Hippel-Lindau（VHL）基因缺失（突变频率达36%）。这种VHL基因功能缺失会导致缺氧诱导因子（HIF）蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激肿瘤生长。
MK-6482（原名PT2977）是一种靶向抑制缺氧诱导因子(HIF)-2a的药物，可阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。
代号：MK-6482
靶点：HIF-2α
厂家：MSD（默沙东）
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
2020年2月美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）上公布了一项MK-6482治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的I/II期临床试验（NCT02974738）结果。
该研究纳入了55例既往至少接受过一种系统治疗的晚期透明细胞性肾细胞癌患者，接受MK-6482口服治疗（每次120mg ，每天一次）。
结果显示，在这一难治性患者群体中，MK-6482单药治疗取得了非常有希望的疗效数据：所有风险类别患者中，客观缓解率（ORR）为24%、疾病控制率（DCR）为80%。
图示：NCT02974738试验设计
人群特征
该研究共入组了55例患者，这些患者中既往接受治疗线数的中位值为3，其中67%的患者接受了PD-1单抗免疫治疗以及抗血管靶向药物治疗，研究的中位随访时间为13个月。
临床数据
主要研究终点为：药物安全性。研究中，MK-6482的耐受性良好，安全性良好，显示出良好的单药治疗活性。
次要研究终点为：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
该研究中，客观缓解率（ORR）为24%，13例患者部分缓解（PR），31例患者疾病稳定（SD）；疾病控制率（DCR=完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为80%（n=44/55）。55例患者中有38例（69%）出现肿瘤缩小。
根据国际转移性肾细胞癌数据库（IMDC）风险分层：5例低风险患者中有2例、40例中等风险患者中有10例、10例高风险患者中有1例，接受MK-6482治疗后病情获得部分缓解。
大约81%的患者临床反应时间≥6个月，中位缓解持续时间（DOR）在本试验结束前未达到，29%患者的持续治疗时间＞12个月。
总的来说，MK-6482治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为11个月，12个月无进展生存率为49%。低、中、高风险患者组的中位PFS分别为16.5个月、11.0个月、6.9个月。
图注：按IMDC风险分层：从基线到目标的最大变化
不良反应
最常见的不良反应为：贫血（75%）、疲劳（67%）、呼吸困难（47%）、恶心（33%）、咳嗽（31%）。
常见的3级不良反应为：贫血（26%）和低氧血症（15%）。
未见4/5级药物相关不良反应。
小结
相对于目前的抗血管靶向药物，主要都是针对下游促新生血管生成的因子，而MK-6482能够阻断上游通路，以达到更好的治疗效果。目前抗血管靶向药物能够取得的效果，HIF抑制剂也同样可以获得不错的疗效。
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