菌獸類
普通菌獸
本作最主要的敵人，出從天花板、牆壁或地面上的黑色物質中慢慢生成，也有著一開始就在某個房間的情況，不過它們的活動範圍有限，也不會開門，都可以直接回避或無視掉它們。
主要弱點在頭部，一般行動都非常遲緩，只有在受到攻擊時突然加速。不過在“瘋人院”難度下會一定概率的向玩家高速移動，建議防禦其攻擊之後射擊腳部，再慢慢對準頭部擊殺。當然，如果有獵槍，可以近身一槍爆頭，解決一切煩惱。
手臂變異菌獸
最早出現在焚燒爐的房間，和普通菌獸一樣，也可以將其迴避掉。基本打法也和普通菌獸相同，獵槍也可以近身爆頭，唯獨需要注意的是，它有一定的幾率會將主角的腿砍斷，所以迴避不了的情況儘量速戰速決。
四腳菌獸
四腳爬行的瘦小菌獸，類似於系列以往的舔食者，移動速度較快，但體力很低，手槍也可以將其輕鬆解決。“瘋人院”難度下會頻繁出現，移動頻率會更高，非常考驗玩家的槍法。如果被攻擊到，建議拉開距離，防禦後再射擊。
此外，它也繼承了舔食者的特點，在玩家體力為黃色或以下狀態時，有一定幾率將主角秒殺。
胖菌獸
非常肥胖的菌獸，又有強弱兩種，米婭在遇難船遇到的是弱版（矮小一些），而伊森遭遇的則是強版（較為高大）。
會從口中噴出液體攻擊玩家，一旦被噴中會對主角造成很大的硬直，極容易受到連續的攻擊，好在移動速度較慢，遭遇它的地形也都較大，並且有掩體，因此也不算特別棘手。
米婭篇只要用2顆遙控炸彈就能將其輕鬆解決。伊森篇推薦使用火焰彈來攻擊它，神經毒素彈也能將它的動作變得更加緩慢，拉開安全的距離射擊也更加容易。
需要注意的是，打倒它後會爆炸，站的太近也會受到傷害。
昆蟲類
食人蟲（大蟲子）
進入老房子後就能夠看到的怪物，幾乎對玩家不造成什麼威脅，體力十分低，手槍可以一槍打爆，普通難度小刀也能夠一刀一個（正好可以解鎖獎盃）。“瘋人院”難度下需要2刀才能將其殺死。
蟲群（小蟲子）
非常煩人的蟲群，會持續叮咬玩家，基本上不是瑪格麗特在操縱它們，就是附近有著蟲窩，使用火焰噴射器可以有效的解決它們，沒拿到之前建議快速穿過即可。
小蜘蛛
趴在門上或櫃子上的小蜘蛛基本對玩家造不成威脅，主要不是過分靠近都不會受到傷害，保持合適的距離甚至能用小刀將它們全部清除掉。
米婭
我們“兇殘”的老婆，三年不見，一見面還砍了我的深愛的左手......
普通及以下難度基本沒有任何難點。瘋人院模式下，第一次BOSS戰時，用斧子揮砍兩下後立刻防禦（切勿貪刀），抵抗時快速的按R2，如此反覆即可過關。
閣樓上儘量正面對著她，這樣她的攻擊都能夠無傷防禦，射擊頭部會給她造成巨大硬直，因此槍法準的朋友也可以輕鬆擊殺。“瘋人院”難度也是一樣能夠無傷防禦，如果子彈打光，使用斧子依舊是砍2下後防御的套路，也能夠將其砍翻。
支線劇情中在遇難船的打法也和之前一樣，總體說來是一個走過場的BOSS。
參考視頻：
傑克·貝克
大宅的主人，前海軍陸戰隊士兵（一拳超人）。遊戲初期會在屋內追蹤玩家，是可以把他暫時打倒的，不過千萬不要補刀，不然他會站起來繼續追你......
第一次對戰（車庫）
第一次在車庫也屬於過場型戰鬥，劇情過後立刻右轉取得桌上的鑰匙上車即可，非常輕鬆。
“瘋人院”難度下車鑰匙則需要用開鎖器打開箱子取得，其實開鎖器就在前方鐵櫃子（普通難度放急救藥的地方）旁的桌上，同樣也是劇情過後直接衝著櫃子去拿就可以了，回來的途中如果遇到老漢堵路防好即可，之後開車懟他就對了！
當然了，依舊非常推薦大家在取得圓鋸（4小時內通關獎勵）之後再來挑戰“瘋人院”，這樣老漢基本不足為懼。
第二次對戰（地下室）
利用好場景當中的柱子和屍體袋和他周旋，獵槍對他非常有效，幾次攻擊之後便會暴露弱點，這時用增強彈藥或者獵槍猛烈射擊即可。
暴露完一次弱點他就會去拿電鋸來攻擊玩家，我們也跟過去拿另外一個和他“愉快”的互砍。他的攻擊模式多為橫向的揮擊，只要按R3下蹲就能躲過。此外他的攻擊動作都比較大，因此硬直時間也較長，拉開距離等其硬直後再輸出也是技巧之一。電鋸在防禦和進攻若干次後會沒電，需要玩家按方塊鍵來重新發動。
“瘋人院”難度只是提升他的攻擊力和體力，對戰思路依舊不變。如果持有猛攻硬幣的話，也能夠將其輕鬆打倒（暴露弱點後使用增強彈藥射擊可以造成巨大傷害）。當然了，第一神器依舊是圓鋸，甚至可以不用去拿場景中的那把電鋸而帶走老漢。
第三次對戰（船屋）
船屋的這場對戰難度雖然不大，但很考驗玩家的槍法，我們需要分別將其頭部、雙手、腹部、尾巴、尾巴內側的眼睛擊破。場景內補給很多，即便失敗也有機會重新調整道具，因此不需要節省彈藥。
打中眼睛會爆出大量的血，攻擊其他部位則無效。
開打後立刻跳到1F，儘量不要站在BOSS的正面，利用開闊的場地和它周旋，BOSS本身移動也很緩慢，所以難度也不是很大，明顯避之不及的攻擊依舊選擇防禦，防禦成功後BOSS還會有一段較長時間的硬直，利用這個時機來射擊眼睛。
唯一的難點就是BOSS腹部和尾巴內側的眼睛，腹部的眼睛需要玩家爬至2F，引誘BOSS攀爬來暴露，而尾巴內側的眼睛只能在2F時對著1F才能清楚的找到。比較簡單的辦法就是用火焰彈對著這2個部位開火，因為是範圍攻擊，就算沒有直接命中也能夠給予弱點傷害，反覆幾次後即可打爆。
“瘋人院”難度的基本打法不變，不過BOSS的攻擊力和體力會大幅增長，被擊中一次就會進入瀕死狀態，所以不要吝惜自己的急救藥。
同樣的，持有通關獎勵“防禦”系列道具會大大降低這裡的難度，配合“猛攻硬幣”與增強彈藥也能有效的打倒它。（通關獎勵取得方法。）
瑪格麗特
傑克老漢的妻子，“慈祥”的太太，擅長“做飯”，喜愛昆蟲。
瑪格麗特需要集中優勢火力對準弱點快速擊破，不然會變成一場非常難受的消耗戰。在對戰之前建議拿到麥林手槍和榴彈發射器等強力武器。（武器介紹和取得方法點擊這裡）
最初在樓梯遭遇她時是可以避開被抓的，具體方法是慢慢的向前蹭著距離，瑪格麗特破窗的瞬間向後退一步即可。
普通難度下，比較理想的情況是開局用火焰彈將其打出硬直，使用麥林槍射擊腹部的弱點，反覆3次左右就能夠輕鬆殺死。
如果時機掌握不好則會進入相持較久的消耗戰，瑪格麗特主要的攻擊模式是飛撲和揮舞手臂，她也偶爾也會站起來暴露腹部向玩家走來，這種時機千萬不要錯過，使用最強的火力攻擊弱點。
剛開始瑪格麗特會主動來尋找玩家，靜靜的等候攻擊時機即可。在給予她一定的傷害後，她就會逃走在各處產下蟲窩，儘量跟上她並把蟲窩燒掉，不然只會被蟲子騷擾的特別麻煩。
因為“瘋人院”難度瑪格麗特的體力和攻擊力都十分的高，因此沒能按照計劃執行的話會變得非常難打，建議在BOSS戰前到拖車存檔，一旦失誤就讀檔重來。
在“瘋人院”模式下，建議使用圓鋸和“猛攻硬幣”。用火焰彈將其打翻後，立刻上前對著腹部一頓狂鋸，2次左右就能把她擊殺。
一般的套路是在2F的樓梯口等待一段時間，瑪格麗特多數會站立著追來，直接使用麥林或圓鋸攻擊。之後她會跳上天花板，使用火焰彈將其擊落，再次掏出強力的武器上前輸出。
最終BOSS
“讓爸爸教你做人！”
最終BOSS的打法倒是各難度共通，最初只需要在其放出氣浪時防禦，慢慢向前推進即可，千萬不要心急，不然被吹倒一次還是很疼的。
第二形態直接退到牆角開始射擊，距離太近會被咬到秒殺，給予其一定的傷害後就會進入劇情，都已經這個時候了，就別再節省子彈了。如果你有圓鋸也可以直接向前平推鋸臉......
來到屋外後就可以不用攻擊等劇情了，最後撿起手槍射擊就能順利通關。
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