通常來講，有機化學反應可以分為兩大類：極性反應和自由基反應。自1828年德國化學家Wohler人工合成尿素以來，極性反應經歷近兩百年的發展已經相當成熟。而自由基反應的發現則要晚七十多年，標誌是1900年密歇根大學的年輕教授Gomberg發現可穩定存在的三苯甲基自由基。隨著可見光催化的氧化還原反應的蓬勃發展，自由基已經不再是Gomberg教授之前所認識的“不可琢磨”的神秘物種，而是“可被設計的”，並在現代有機化學中扮演著越來越重要的角色。儘管如此，含量極為豐富的有機滷代物作為該類反應的底物卻探索不多。主要有兩方面因素：一是有機滷代物的還原電位低（Ered < –2 V vs. SCE），因此必須使用強還原體系（下圖A）；二是光氧化還原反應的機理通常並不確定，對單電子轉移（SET）活化過程顯示出較大的氧化還原不匹配（> 1 V），這也限制了使用有機滷代物來探索該類反應。另外，儘管可以通過滷原子轉移（XAT）過程（如使用錫試劑、硅試劑或三烷基硼烷-O2體系）均裂碳-滷鍵（C-X）產生碳自由基，但這些試劑和引發劑的毒性和危險性在實際應用中仍是不小的問題，因此有必要探索新的更實用的方法利用有機滷代物產生碳自由基。
由上分析可知，碳自由基的應用是由其本質屬性決定的，目前已經被探索的很多；而碳自由基的產生才是方法學研究的核心任務，歸根到底也只有一個問題，即如何更方便的攫取滷原子？借鑑經典的XAT過程，英國曼徹斯特大學的Daniele Leonori和Fabio Juliá等研究者認為強親核性的α-氨基烷基自由基可以利用其動力學極化效應（kinetic polar effects）來攫取滷原子，從而產生碳自由基（下圖B）。α-氨基烷基自由基可由廉價易得的胺產生，完全有望替代上述有毒有害的試劑、硅試劑或三烷基硼烷。經過努力，他們最終實現了該過程並應用到氘代、交叉親電偶聯、Heck型烯化和芳烴C-H鍵烷基化反應中（下圖C）。相關結果發表在Science 上。
α-胺烷基自由基均裂碳-滷鍵的設想。圖片來源：Science
首先，作者對環己基碘2和α-氨基自由基I-a的反應進行密度泛函理論（DFT）計算，發現這種XAT過程在動力學上是可行的，並且極化過渡態有明顯的電荷轉移特徵（δTS = 0.42），與預料的極化效應相符；另外，儘管XAT過程只是輕微的放熱，但是生成的α-碘代胺III-a快速且不可逆地分解為亞胺離子IV-a，從而為該過程提供了熱力學驅動力。另外，作者用激光閃光光解法（laser flash photolysis）產生並監控I-a，也發現其對2有很明顯的反應性，表觀速率常數（kXAT）可達3.6×108M-1 s-1，僅比Bu3Sn•和 (Me3Si)3Si•攫取碘原子的速率常數低一個數量級(~109M-1 s-1)，進一步表明該方式是可行的。
理論分析可行性。圖片來源：Science
接著，作者用4-碘-N-Boc-哌啶3、三乙胺和巰基乙酸甲酯-H2O（作為氫源）進行實驗驗證（下圖B），結果發現在不同的光催化（4CzlPN、triplet benzophenone、過氧叔丁醚）或者熱催化（過硫酸鉀）下都能以較好的收率得到脫滷產物4。隨後，作者提出了該反應可能的機理（下圖C）：在藍光照射下，激發態的光催化劑4CzIPN氧化三乙胺1a發生SET產生α-氨基烷基自由基I-a，後者與碘代物3發生XAT過程產生烷基自由基V和α-碘代胺III-a（進而轉化為亞胺離子IV-a），V與巰基乙酸甲酯通過氫原子轉移（HAT）轉化為產物4，而所產生的巰基自由基與4CzIPN•-發生SET轉化為巰基負離子，之後被H2O淬滅重新生成巰基乙酸甲酯。之所以選擇4CzIPN和Et3N是因為激發態或還原態的光催化劑（*Eox= -1.04V; Ered= -1.21 V vs. SCE）或者
I-a（Eox = -1.12V vs. SCE）都不足以直接促進3的SET還原（Ered = -2.35 V vs. SCE）。也就是說光催化劑的還原性並不是實現該反應的關鍵因素，實際上作者也嘗試了多種光催化劑，包括還原性較弱的Fukuzumi吖啶光催化劑（Ered = -0.57 V vs. SCE）也能實現相應的轉化。另一方面，儘管將三乙胺換成其他電子供體（如Ph2N(PMP)、抗壞血酸鈉、Hantzsch酯以及不能產生α-氨基烷基自由基的胺）都能有效地淬滅激發態的光催化劑，但會抑制反應活性。這些現象表明胺不僅作為電子供體，還對C-I鍵均裂過程起到關鍵作用。將H2O換作D2O後，可以實現脫滷-氘代反應，在最優條件下，能夠以接近定量的收率實現伯、仲、叔烷基碘的高效氘化（下圖D，5-12），並且能夠耐受多種官能團。此外，該體系同樣適用於之前三烷基硼烷-O2無法實現的烷基溴代物的活化，儘管收率較低。
機理分析和在脫滷/氘代反應中的應用。圖片來源：Science
這種均裂烷基滷代物C-X鍵的策略可以看作是對鹵素相連碳的極性反轉，也可以用於交叉親電偶聯中。如下圖所示，在藍光照射下，碳自由基可以與缺電子烯烴發生Giese型氫烷基化反應。一系列缺電子烯烴都能以中等至較高的收率得到目標產物（13-23），官能團（如羧酸、硼酸酯、伯酰胺、吡啶等）兼容性也非常好，並且顯示出烷基滷代物產生的烷基自由基優先進行加成，因為有報道α-氨基烷基自由基作為Giese加成的底物。值得一提的是，烷基溴代物在常規條件下是不能進行該反應的（下圖B），因為C-Br鍵太強導致XAT過程很慢，以至於得到I-a直接與烯烴加成的產物。解決的辦法是通過調節α-氨基烷基自由基的電子效應和空間效應來增加其與溴代物發生XAT過程的可能性，如使用三苄基胺。
另外，很容易想到如果使用Boc保護的脫氫丙氨酸為底物就能得到非天然的氨基酸（
24-35），而且還能以克級規模進行製備。同樣的，底物適用範圍也很廣，例如羥基、氯代物、硅烷、末端炔烴等都不受影響。值得注意的是，使用位阻更大但穩定性更差的三異丁基胺（1d）就能實現未活化的芳基碘化物的親電偶聯（36-39）。並且，上述交叉親電偶聯反應並不侷限於缺電子烯烴，對於烯丙基氯和其他烯丙基類滷代物同樣適用（40-50）。
氫烷基化和烯丙基化的應用。圖片來源：Science
當然，上述轉化都還只是利用自由基的本質屬性完成的，除此之外作者還對更具挑戰的Heck型烯化反應進行了探索，因為鈀催化的烷基滷代物會發生β-氫消除，導致Heck反應很難發生。作者發現，在反應體系中加入鈷肟助催化劑後可以捕獲碳自由基對烯烴加成後形成的自由基，並通過脫氫反應得到E-式構型為主的烯烴（51-74），甚至還能實現分子內的Heck型反應（75）。值得注意的是，該反應的官能團兼容性較好，例如酚、苯胺、苯甲酸、芳基溴化物、硼酸、含膦基團的底物都能夠以中等至較高的收率得到目標產物。另外，該策略還能替代烷基磺酸鋅實現芳烴C-H鍵的烷基化和芳基化（76-91），而前者來源於相應的烷基滷代物，從而實現了步驟經濟性。
在烯化和芳基化上的應用。圖片來源：Science
筆者在去年曾介紹過Daniele Leonori教授課題組利用可見光激發的光催化劑首次實現了脂肪胺產生的氮自由基對芳香烴的區域選擇性直接胺化（Nat. Chem., 2019, 11, 426-433，點擊閱讀詳細），而今他們又利用α-氨基烷基自由基實現了多種類型的反應。這些工作代表了他們在自由基化學上的高水平創新，值得一提的是，Daniele Leonori也僅僅在2014年才成為PI，此君未來不可限量！
Fabio Juliá博士（左二）、Daniele Leonori教授（左三）與團隊成員。圖片來源：University of Manchester
Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides
Timothée Constantin, Margherita Zanini, Alessio Regni, Nadeem S. Sheikh, Fabio Juliá*, Daniele Leonori*
Science, 2020, 367, 1021-1026, DOI: 10.1126/science.aba2419
導師介紹
Daniele Leonori
https://www.x-mol.com/university/faculty/2424
（本文由峰千朵供稿）
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