天平七年至九年（735–737年）的疫情 （“天平の疫病大流行”）袭扰了日本大部分地区，并导致人口损失高达25％至35％（利用正仓院文书中的“正税账”计算得出）。根据日本8世纪初建立的疫病监测制度留下的详细记录，以及《续日本纪》等文献记载，可以确定此次流行的疫病是天花，现代日文称之为“天然痘”，当时称之为“豌豆疮”或“痘疮”。尽管此次疫情到738年1月时几乎已经结束，但其对日本政治、经济和宗教的影响却难以磨灭。
左上角为疱疮神——拟神化的天花
首先，疫情是怎么来的呢？ 据记载，疫情首次爆发于735年8月的太宰府。根据平安时代（794–1185年）末期的文献，首例染病者是一名接触过“野蛮人の船”的渔民。13世纪的文献更补充道，所谓野蛮人实际是新罗人，而该渔民曾在朝鲜半岛搁浅。另有观点认为，遣新罗使或遣唐使更有可能是感染源。
不论哪种观点更有道理，却都可以说明：此次疫情的根源在于原本封闭的日本加深了与亚洲大陆的接触，其原理与美洲土著遭遇欧洲人如出一辙。斯塔夫里阿诺斯在《全球通史》中评论道，日本孤立的地理位置对其历史有深刻影响。例如，它不像古代的韩国（新罗、高丽、朝鲜）那样全盘模仿中国，而是保留了自主选择的权利。正因为日本长期与大陆隔绝，才对来自大陆的病毒缺乏抵抗力；正因为日本学习大陆文明，才导致天花病毒传入。
疱疮神祭图
总之，病毒传入后，疫情迅速蔓延了整个九州北部。735年8月23日，太宰府奏请朝廷免税。到736年，九州的许多农民要么垂死要么弃耕，最终导致饥荒。同样在736年，圣武天皇任命的遣新罗使途径九州北部的疫区并染病。团长阿倍继麻吕在抵达新罗之前病逝。幸存的使节团返回平城京，将天花扩散至日本东部 。直到737年，疫情依旧肆虐日本。
就连养尊处优的贵族也在劫难逃。例如，担纲国政的藤原武智麻吕、藤原房前、藤原宇合、藤原麻吕四兄弟先后病殁。 他们突然离世，使得政敌橘诸兄掌握了大权。
到738年1月，疫情几乎已经结束。但此后仍然反复爆发。直到10世纪初，天花的破坏性才大大降低。此时日本学习大陆文明已经告一段落。遣唐使的派遣也于894年废止。
遣唐使
天平疫情虽然很快结束了，但其影响却十分深远。除了减免税收外，日本还采取了其它前所未有的措施以求恢复生产。例如，疫情结束几年后，日本颁布了“垦田终年私财法”，允许农民拥有土地。时人相信天人感应，认为灾变是上天在示警。因此，深感罪责的圣武天皇更加虔心佛教，大兴寺院。据说国库都快因此耗尽了。但却为日本留下了丰富的文化遗产。
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