接上篇《 》

狼瘡腎炎(lupus nephritis, LN)治療的目標是保住腎臟功能且儘可能減少治療的副反應。那是什麼決定狼瘡腎炎預後呢？

目前認為主要因素有：

1，族裔及個體遺傳背景；

2，腎臟病理類型；

3，治療起始時的腎功能、尿蛋白量、血壓、貧血情況等；

族裔及個體遺傳背景、腎臟病理類型很大程度上決定了預後、治療反應。因此，醫生應根據它們來選擇合理的治療策略。

但是，很多醫生忽視了系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者的基礎治療。比如，羥氯喹控制狼瘡病情、限制鈉鹽攝入、控制血壓、糾正貧血等。

在今天，羥氯喹被視作SLE的背景治療藥物。即如沒有明顯副反應，羥氯喹是必須的選擇。我們只考慮為什麼不用羥氯喹，而不考慮為什麼用羥氯喹。

跟其他有蛋白尿的慢性腎病一樣，LN病人也應積極採用阻斷腎素-血管緊張素系統(如，ACEI或ARB)來降低尿蛋白量、保護腎臟。這是很多非腎臟科醫生容易忽視的基礎性治療。

限制鈉鹽、控制血壓、糾正貧血等也大大影響LN病人的預後。筆者強烈建議LN病人使用鹽勺來控制每日鈉鹽攝入量……從點滴細節做起，從而改善長期結局。

（少鹽、控制血壓、羥氯喹等是狼瘡腎炎的基礎治療）

考慮到單純膜性LN（pure membranous LN）的特殊性，今天主要討論非單純膜性LN的治療。單純膜性LN的治療應參考《 》

在習慣上，我們會把LN治療分為兩個階段。第一個階段實現LN病情的顯著緩解；第二階段即維持治療，避免LN病情反彈加重。

今天主要討論「初始的誘導緩解」治療。

對於非膜性LN病人來說，尿蛋白量、血肌酐可以很好的反饋治療反應。多數的臨床研究發現：初始治療時，LN病人在6個月內實現如下目標則可以獲得較理想的遠期結局：

1，血肌酐正常；

2，尿蛋白量下降≥50%；或者低於1g/天；

3，尿沉渣沒有沒有異形紅細胞和紅細胞管型；

我們知道尿蛋白量很大程度上決定腎臟結局、甚至心血管等長期健康結局。因此，理想上尿蛋白量要儘可能低。

但為追求短期內「儘可能低的尿蛋白量」而使用很強的免疫抑制治療是值得的嗎？醫生應高度警惕免疫抑制治療的副反應，避免為追求理想目標而帶來嚴重治療副反應。

為「儘可能低的尿蛋白量」目標，應充分使用羥氯喹、低鈉鹽、ACEI或ARB等藥物。它們沒有免疫抑制的副反應，因此可更積極的使用。來自北大醫院的IgA腎病研究顯示，羥氯喹甚至可以降低IgA腎病患者的尿蛋白量。在LN治療領域，大量研究證實羥氯喹的降尿蛋白量、保護腎臟效果。

新近糖尿病腎病的明星藥物----鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑也被引入「非糖尿病腎病」的治療研究。雖然還沒有具體針對LN的研究報告，但筆者看好這類藥物的降尿蛋白量、保護腎臟的前景。

二，LN初始治療時的免疫抑制選擇策略

我們通常根據LN的腎臟病理類型來選擇具體的治療方案。

很多腎臟科醫生不會對輕微系膜性LN(Ⅰ型)、系膜增生性LN(Ⅱ型)使用強效免疫抑制劑治療。然而根據筆者的經驗，單獨依靠「激素+羥氯喹」治療時，很多LN病人容易反覆甚至加重。考慮到激素的副反應，筆者會聯合甲氨蝶呤、或者低劑量硫唑嘌呤來減少激素的使用，避免LN病情的反覆。

甲氨蝶呤、硫唑嘌呤的免疫抑制力度相對偏弱；合理使用下，其副反應是可以接受的。

要充分認識到激素治療的收益是有限的！

美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)於1969年啟動了一個跨度超17年的狼瘡腎炎治療研究。針對「尿蛋白定量≥1g/天」的狼瘡腎炎病人，選擇：①單獨用激素治療；②激素+硫唑嘌呤治療；③激素+環磷酰胺治療。

最終比較結果是：

• 1，單獨用激素的病人在10年後超50%有尿毒症，而15年後80%是尿毒症。
• 2，對比的是15年後「激素+硫唑嘌呤」的有40%為尿毒症,
• 3，而用「激素+環磷酰胺」的僅僅10%為尿毒症。

對中-重症狼瘡而言，「激素」的治療價值遠不如「免疫抑制劑」。考慮到兩者聯用帶來的副反應，應儘量減少激素使用，而不是相反。

我國風溼病學的創始人張乃崢教授在其編寫的《臨床風溼病學》裡曾大聲疾呼：對明顯臟器損傷如腎、中樞神經受累者應不遲疑地儘早用環磷酰胺……

美國國立衛生研究院

《臨床風溼病學》在1999年出版。此時，嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）才剛剛引入臨床。學界對它的認識還不夠深刻全面。隨著對MMF認識的深化，大量隨機對照試驗證實了MMF的價值。

翻看目前最新的國際性臨床指南可知：MMF跟環磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）一起成為局灶增生性LN(Ⅲ型)、瀰漫增生性LN(Ⅳ型)的一線選擇。

但是，MMF真的可以媲美CYC嗎？

針對中國、美籍非洲裔、西班牙裔的很多臨床研究發現：MMF似乎比CYC的療效更好。因此，國際指南上對美籍非洲裔、西班牙裔更偏向MMF。

比如，原南京軍區南京總醫院在2000年發表了單中心的MMF與CYC的對比研究報告。其結果是：

1. 尿蛋白及尿RBC減少超過基礎值的50%者，MMF組分別佔69.6%及 91.3%；CYC組分別為47.8%和65.2%。
2. 尿蛋白轉陰和血尿消失率MMF組分別為34.8%、43.5%；CYC組則分別為21.7%和 39.1%。
3. 腎臟活檢對比，MMF也遠遠優於CYC。

然而該研究存在如下問題：

• 追蹤隨訪的時間只有6個月；
• 對比的是：CYC的「一月一次大劑量靜脈注射」與口服MMF；

CYC有跨度10年以上的長期腎臟保護研究；然而，目前的MMF的研究多數隨訪時間在1年內；尚沒有超10年隨訪的跟CYC的對照研究。

2001年發表在《新英格蘭》的“香港-廣州”實驗證實：口服CYC的療效跟口服MMF的療效是一樣的。只是口服CYC的副反應稍多，尤其是卵巢早衰明顯增多。該研究的隨訪時間沒有超5年。

《臨床風溼病學》在討論到CYC治療方案時，張乃崢教授的經驗：中國人每天口服或者隔天注射CYC比NIH的「一月一次大劑量靜脈注射」方案更好，尤其是起效更快。

我們知道：抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相關血管炎的治療共識是“口服CYC”的療效優於“CYC每個月衝擊”。但實際上，如應用間接免疫熒光，近20%的SLE患者中可檢測到ANCA陽性！

（中國風溼病學創始人張乃崢教授）

為了臨床研究的可比性、倫理要求，臨床研究時不會選擇很危重症的LN病人。因為這樣的病人數量少，且難以嚴格的遵照「既定的臨床試驗用藥方案」。

實際上，不論是美國的風溼病中心還是北京協和醫院，對於很危重症的SLE病人仍依賴「高密度給與低劑量CYC」治療。他們都沒有被所謂的「完美的隨機對照試驗」囊括。

因此，國際上仍保留每日口服低劑量CYC治療LN方案。儘管該方案几乎不被流行的隨機對照試驗採納。

為什麼隨機對照試驗時不再用每日口服方案呢？這主要是擔心CYC帶來的卵巢早衰風險。需知很多女性寧可冒著尿毒症風險也要保留卵巢功能。

三，總結與展望

基於上述理據，結合筆者個人的經驗推薦：

1，對於使用CYC的成年女性，可予以抑制卵巢的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 激動劑來保存成年女性生育力。沒來月經的幼年女性無需過分擔心CYC的卵巢毒性。

2，對於危重症的LN，每日低劑量CYC治療仍是重要治療手段。

3，中-重症的LN病人，CYC和MMF都是一線方案。如常規治療反應不佳，可考慮每日低劑量CYC治療。

實際上，目前越來越多的研究支持利妥昔單抗治療LN。在《 》裡就提到「膜性LN的高危組」應優先考慮利妥昔單抗治療。

考慮到利妥昔單抗缺乏長期療效的證據，目前仍不把利妥昔單抗作為LN的一線治療方案。但對於治療反應不佳的病人，利妥昔單抗是值得考慮的選擇。

1，Liu, Li-Jun，Yang, Ya-zi， 《Effects of Hydroxychloroquine on Proteinuria in IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial》，Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):15-22. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.01.026. Epub 2019 Mar 25.

2， Uptodate臨床顧問

3，《Comprehensive Clinical Nephrology》（第6版）

4， 《Oxford Textbook of Clinical Nephrology 》（第4版）