前言
中國是美食大國，然而高油高鹽的飲食導致中國胃癌患病率普遍高於全球平均水平，這使得胃癌在中國成為最常見的癌症之一（僅次於肺癌）。檢測、診斷、合理用藥，這一切應如何組合才能使得胃癌的療效最大化？身處賽道中的醫療企業，又將如何抓住機遇？本文將通過梳理胃癌診治中的挑戰，總結未來發展方向。
一、胃癌
胃癌(Gastric Carcinoma)是我國最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新增胃癌病例數約40萬，死亡病例數約35萬，其發病率在我國惡性腫瘤中排名第二位，死亡率排名第三位。由於早期胃癌症狀不典型，確診時多數已是進展期胃癌，預後較差。隨著胃鏡檢查的普及以及環境衛生、飲食習慣的改善，近年來胃癌的發病率及死亡率呈下降趨勢。
在規範治療下，Ⅰ期胃癌治療後的5 年生存率為82%～95%，Ⅱ期為55%左右，Ⅲ期為15%～30%，Ⅳ期不足2%。因此，開發針對胃癌的新藥和更好的診斷方法，對於提高胃癌的治療效果，降低胃癌死亡率具有重要的意義。
二、胃癌醫療市場
全球胃癌患病率
根據WHO估算，2018年全球胃癌發病人數約為1.03百萬人，佔全球癌症發病人數的5.72%。東亞地區的飲食普遍偏鹹而導致鹽攝入量過高，而一些傳統食品中（例如醃菜）易於產生亞硝酸鹽。這些誘因導致東亞地區的胃癌患病率高於全球平均水平。而在中國，胃癌是僅次於肺癌的惡性腫瘤，這一現象與美國截然不同。在短時間內，傳統飲食習慣很難發生較大轉變，因此提高診斷和治療效果很有必要。
據GlobalData估算，未來一段時間內胃癌治療市場將經歷快速增長，從2014年的11.3億美元增長到2024年的43.9億美元。而這其中一大部分增長都將發生在亞太地區，特別是中日韓。由於胃癌早期浸潤較淺而不易轉移，如果能及早發現並治療，患者的生存率將大大提高。但是如果在胃癌進展較深入時才發現，則由於浸潤轉移導致治療效果極差，治癒率和生存率變得極低。
日韓兩國在意識到胃癌的嚴重性後，開展和普及了較為全面的胃癌早篩，這一進步使得日本的胃癌死亡率遠低於中國。而隨著經濟發展和技術進步，未來幾年中國也將普及胃癌早篩及伴隨診斷，這將極大改善中國胃癌患者的治療前景，也將帶來巨大的胃癌醫療市場增長。
胃癌的治療主要分為手術治療和藥物治療。早期胃癌可內鏡下切除。隨著內鏡技術不斷創新和發展，進展期胃癌的治療也可採用開腹或腹腔鏡下胃切除及淋巴結清掃術。對於分期較晚的胃癌和不能手術切除的胃癌，則需要使用化學藥物治療。
1. 傳統化學藥物
主要包括5-氟尿嘧啶( 5-FU) 、卡培他濱、替吉奧、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿黴素等藥物。目前國內胃癌藥物佔比最高的藥物類型仍為氟尿嘧啶類。
在氟尿嘧啶類藥物中，卡培他濱是由羅氏開發的新一代口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，於1998年獲批上市。在專利到期後，國內仿製藥開始上市。恆瑞醫藥仿製藥於2012年獲批，齊魯製藥仿製藥於2013年獲批，正大天晴仿製藥於2014年獲批，進口藥和仿製藥同時在國內市場佔有主要位置。
國內胃癌化療藥物佔比
2. 靶向藥物
除傳統化療藥物外，隨著分子生物學的進步，也有一系列的靶向藥物被開發出來並進入臨床。其中比較重要的靶點包括HER-2和VEGFR。
（1）HER-2
生長因子和其受體在細胞生長、分化方面起關鍵性作用，而在腫瘤細胞中存在過量高表達。抗體作用於伴有Her-2受體過度表達的腫瘤細胞，抑制生長因子與腫瘤細胞的相互作用。
曲妥珠單抗（赫賽汀）由羅氏開發，於1998年獲得FDA批准率先在美國上市。據該公司財報，2018年全球銷售額近70億美元，是羅氏的重磅產品，在全球藥品種類中也位列前十。但是隨著專利到期，越來越多的生物類似藥上市，對原研藥造成較大沖擊。
赫賽汀
國內曲妥珠單抗類似物開發主要有三家企業，復宏漢霖，嘉和生物和安科生物。其中復宏漢霖的曲妥珠單抗類似物已經在2019年申請上市，已納入優先審評程序。該藥也獲得歐盟上市申請受理，有望進入海外市場。嘉和生物和安科生物的曲妥珠單抗類似物均已進入III期臨床，這三家藥企為國內HER-2單抗研發的第一梯隊。
（2）VEGFR
特異性阻斷血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）及下游血管生成相關通路的人源化單克隆抗體，通過阻斷腫瘤微血管生長，減少腫瘤的生長和轉移。雷莫蘆單抗由禮來開發，2014年獲得FDA批准上市，商品名Gyramza，用於治療化療失敗的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。目前國內尚無仿製藥上市，科倫藥業、步長製藥、正大天晴和東方百泰都有相關單克隆藥物研發，但是距離上市尚需一定時間。
雷莫蘆單抗
除單克隆抗體外，小分子藥物阿帕替尼也證明有良好的抗癌效果。阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，通過高度選擇性競爭血管內皮細胞生長因子受體-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成。阿帕替尼由恆瑞醫藥研發，是具有自主知識產權的國家1.1類創新藥，於2014年10月獲批上市，2017年通過談判被納入國家醫保目錄。
阿帕替尼
（3）藥物研發前景
目前針對胃癌的藥物相對較少，相關靶點也在進一步研究。未來研發方向主要有兩個，一是開發新的免疫治療藥物，特別是目前針對胃癌的靶點太少，所以需要進一步發現新的靶點和驗證原有靶點是否在胃癌中仍有效果。例如PD1/PDL1在胃癌中的治療效果，或者尋找胃癌中特有靶點。另外，對現有藥物開發組合用藥和合理用藥也有助於獲得更好的效果和拉動市場，如曲妥珠單抗聯用順鉑-氟尿嘧啶/卡培他濱化療的效果優於單純化療效果。而在這一過程中，單抗藥物將發揮越來越重要的藥物，有能力進行單抗藥物研發的企業將獲得更大優勢。
四、胃癌診斷前景
（1）傳統診斷方法
胃鏡檢查是診斷胃癌的金標準，近年來，內鏡技術不斷髮展，各種新型消化內鏡逐步應用於臨床，實現了胃癌的早期診斷和內鏡下治療。醫生可以選擇白光胃鏡、染色胃鏡、超聲內鏡等方法進行檢查。在發現可疑區域後，可以取標本進行免疫組化分析相關免疫標記物，進而進行確診。目前染色胃鏡和超聲內鏡等技術較為複雜的器械，仍以進口產品為主，特別是日本奧林巴斯的產品線較為豐富和值得信賴。對這一細分領域進行國產化在技術上有一定的挑戰性，也有較大的機遇和市場空間。
（2）液體活檢
由於胃鏡檢查是一項侵入性檢查，患者耐受性差，臨床工作中希望找到微創、易於檢測、敏感性及特異性均較高的生物學方法，這也符合了液體活檢的要求。研究發現cfDNA 對胃癌診斷的敏感性為96.67%，特異性為94.11%。另外，對於特定基因進行檢測也有一定的效果，如HER-2過表達乳腺癌細胞會產生HER-2+外泌體，不過這一現象是否會在胃癌中存在還不清楚。
液體活檢是比傳統檢測更快捷、方便且易於推廣的檢測方法，是未來癌症早期檢測的方向，在合理用藥（特別是靶向藥物）方面具有非常廣闊的市場空間。目前針對胃癌的分子標誌物種類不足，相關度極高的只有HER-2與HER-2陽性的胃癌，這為胃癌的診斷帶來極大的困難（特別是有相當部分的胃癌患者是HER-2陰性的）。因此最主要的目標是發現更多生物標誌物並應用於胃癌檢測來提高有效性和準確性。目前有許多企業以液體活檢作為重要業務組成部分，期待這些企業能夠在胃癌領域有所突破。
結語
胃癌作為中國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響了中國人身體健康和平均壽命。然而相比於其他複雜癌症，在美國、日本等國家的先進經驗證明，進行科學預防篩查和治療，有望大幅度降低胃癌死亡率，並獲得較好的治療效果。我國目前的胃癌診治還有很長的路要走，這也催生了很多熱點領域。我們認為，目前在藥物研發領域的新靶點單克隆抗體與液體活檢中的新生物標誌物（特別是針對HER-2陰性患者）將為胃癌診治帶來新的進步，也將為這些醫療企業帶來新的發展機遇。
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作者 王翰軒 | 編輯 劉稷軒 | 排版 Elsa
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