何無忌是劉牢之的外甥，在北府兵擔任要職，屬於北府集團的僅次於劉裕的猛將。桓玄篡位後，劉裕聯合何無忌等人，在京口舉兵，復興晉室，當時何無忌推薦劉穆之給劉裕作為主簿。劉穆之是劉裕的智囊，替劉裕協調政務和安排後勤保障，日理萬機。作為劉裕最忠實的政治盟友，何無忌和劉穆之的早逝，使得劉裕沒有機會北伐統一。有人大膽假設，如果何無忌和劉穆之多活十年，雄才大略的劉裕很可能取代朱元璋成為第一個由南而北統一中國的君主。
北府系裡威望最高的三人是劉裕，劉毅和何無忌。劉裕和劉毅的關係在後來出現裂痕，何無忌堅定地支持劉裕，在遏制劉毅方面起到了關鍵作用。晉朝的北方和西北都是其他割據政權。五斗米教的勢力被劉裕驅逐到了南方，在今天的廣州割據，其首領盧循表面臣服於晉朝。
義熙元年(405年)，因南陽太守魯宗之舉兵討伐桓氏，桓振率兵進攻魯宗之，而劉毅等就乘時進陷江陵，何無忌及後護送晉安帝返回建康。三月庚子日，何無忌轉督豫州、揚州之淮南、廬江、安豐、歷陽、堂邑五郡軍事、右將軍、豫州刺史。但何無忌尚未至任就改持節都督江東五郡軍事、會稽太守。
義熙二年(406年)，何無忌遷都督荊、江二州之江夏、義陽、綏安、及豫州之西陽、新蔡、汝南、潁川三州八郡諸軍事、江州刺史。同年，封安成郡開國公，賜食邑三千戶並加督司州之弘農及揚州之松滋二郡軍事，加散騎侍郎，進鎮南將軍。
劉裕伐燕的時候，建康空虛。廣州刺史盧循乘機率大軍叛亂，北上進攻江州。何無忌率兵拒敵。下屬鄧潛和殷闡勸諫何無忌應當據城而守，敵眾我寡，我方應集結精銳再與盧循部決戰。何無忌輕敵，都沒有聽從。與盧循部將徐道覆列陣於豫章，徐道覆命令強弩兵登臨西岸小山埋伏，伺機伏擊無忌軍。剛巧江上颳起西風，無忌所乘小艦飄向東岸，徐道覆於是下令大艦進攻何無忌之艦，何無忌軍潰敗。何無忌拒絕撤出，下令取蘇武節，繼續督戰。（蘇武節象徵漢朝蘇武持節不屈）。由於叛軍人數太多，何無忌最後持節戰死。
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