在《柳叶刀》子刊The Lancet HIV最新上线的一篇病例报告中，英国剑桥大学团队带来了“伦敦病人”长期随访的最新结果，并认为这意味着他是全球第2例被治愈的艾滋病患者。在停止抗逆转录病毒疗法30个月后，“伦敦病人”的血液中仍然没有检测到活动性病毒感染。
研究通讯作者，剑桥大学Ravindra Kumar Gupta教授表示：“治愈‘柏林病人’的干细胞移植方法，能够重复实践并再次取得成功。”而且，相比较之下，“伦敦病人”接受的疗法强度更低。
而在随刊发表的评论文章中，两位感染与免疫领域的专家也进一步探讨了HIV感染治愈的定义，以及尚待回答的问题。
截图来源：The Lancet HIV
HIV感染治愈，不再是孤例
2011年，业界首次报道“柏林病人”在接受干细胞移植3年半以后获得治愈。这名患者同时患有艾滋病和急性髓系白血病（AML），在针对AML治疗中接受了全身放疗、化疗和两轮造血干细胞移植。移植供体恰好携带一种少见的CCR5基因突变（CCR5Δ32/Δ32），不表达CCR5。而CCR5在HIV入侵人体细胞的过程中扮演着重要作用，因此这种突变则有助于抗HIV。
近十年后，命运相似的“伦敦病人”走进大众视线。
“伦敦病人”同时患有艾滋病和难治性霍奇金淋巴瘤。同样主要出于治疗血液癌症，患者接受了一轮携带CCR5基因突变供体的造血干细胞移植，以及低强度的化疗，未进行全身放疗。研究团队于2019年报道了这名患者在停止抗逆转录病毒疗法18个月后仍处于缓解。
此次更新的病例报告中，研究团队提供了患者停药后30个月时的最新临床和实验室数据。
“伦敦病人”的临床表现
研究团队不仅测量了患者的病毒RNA载量，还评估了HIV储存库的情况。HIV病毒逆转录为DNA后，会在整合酶的作用下整合入人体细胞，形成HIV储存库。
总的来说，数据显示，停药30个月内，患者的血液、脑脊液、精液、肠道组织和淋巴组织样本中均未出现HIV-1复制，也就是说，没有活动性病毒感染。
至2020年3月4日的最后一次检测，即停药30个月后，超敏测定方法（检测下限1拷贝/ml）仍然无法从血浆中测到HIV-1 RNA病毒载量。
21个月时精液中检测不到RNA病毒载量。
25个月时，超敏测定方法在脑脊液中也未检测到病毒RNA。
肠道淋巴组织是重要的HIV储存库。22个月时，直肠、盲肠、乙状结肠和回肠末端组织样本中，检测病毒的长末端重复序列（LTR）、整合酶（与病毒逆转录相关）以及DNA均为阴性。
27个月时，腋窝淋巴组织中检测到少量包膜蛋白，但包装信号（ψ）、整合酶和完整DNA测定为阴性。
27个月时，没有检测到HIV-1特异性CD4和CD8 T细胞反应，包膜蛋白抗体数量持续下降。
虽然和“柏林病人”一样，整合的HIV-1 DNA仍残留在“伦敦病人”的一些组织中。但研究团队认为，从目前检测结果来看，这些整合的HIV-1 DNA残留物不太可能再复制病毒，可将其视为“化石”。
在28个月时，患者的CD4细胞计数已恢复到移植前相似水平（430个细胞/μL），这反映了免疫系统的健康程度。同时，患者没有报告机会性感染。患者的外周T细胞嵌合率也达到99%，即99%来自供体的衍生细胞，这意味干细胞移植非常成功。
▲“伦敦病人”在停药后长达29个月期间的HIV DNA病毒载量、RNA病毒载量、CD4计数和嵌合状态（图片来源：参考资料[1]）
由于难以测量患者身体各个部位中靶向HIV的免疫细胞的嵌合率，研究团队还通过数据模型预测了患者终生缓解（治愈）的几率。如果嵌合率为80%，则终生缓解的几率预计为98%；如果嵌合率为90%，则终生缓解几率可以达到99%。
参照模型结果，并结合上述患者各项指标结果，研究团队判断这是“有史以来第2例治愈的HIV感染患者”。
HIV感染治愈意味着什么？
在随刊发表的一篇评论文章中，澳大利亚墨尔本大学Jennifer Zerbato博士和Sharon Lewin博士进一步探讨了HIV感染的治愈意味着什么，我们如何真正知道某个患者确实被治愈？
评论提出，我们现在已经知道，抗逆转录病毒疗法作用之下，大多数持续存在的病毒都是有缺陷的，无法复制，而且通过全长测序和PCR方法，现在能够更好地测定完整和有缺陷的病毒数量。因此，HIV感染治愈也许更适合定义为“没有完整的病毒”，而非“没有可检测到的病毒”。
其次，对病毒的免疫反应是否有助于判断治愈？此前有研表明，更少的HIV抗原意味着更少刺激抗体产生。在“柏林病人”和“伦敦病人”体内，靶向HIV蛋白的抗体在干细胞移植后都逐渐减少，而仍然持续存在。
更关键的问题是，在随访多久以后，才能确定患者治愈？随着时间推移，如果病毒反弹的可能性越来越小，我们能否减少甚至停止监测？在很多恶性疾病的随访中，逐渐减少随访频率是一种普遍做法，但这通常是基于对大样本人群的研究结果，以及对疾病自然病程的深刻了解。Zerbato博士和Lewin博士认为，我们需要更多的艾滋病治愈患者样本，才能更好了解所需的随访时间和后续意外复发的可能性。而对于个例而言，最终时间会证明一切。
研究团队也指出，作为第二位成功接受这种实验性治疗的患者，“伦敦病人”将需要继续接受病情监测，但频率会低得多。
推动更广泛适用的“治愈”疗法研发
在为“伦敦病人”现阶段的情况感到振奋之余，Gupta教授也提醒了，“对于抗逆转录病毒治疗成功的艾滋病患者，这不是一种可广泛提供的治疗方法。这种治愈性疗法是高风险的，并且仅作为最后手段，用于同时患有恶性血液肿瘤的HIV感染者。”
目前大多数艾滋病患者可以通过现有治疗手段来长期控制病毒，预期寿命有望达到和普通人群相似的水平。但基于这种“最后治疗手段”进一步开展研究，有望推动更广泛适用疗法的研发。
比如2019年《新英格兰医学杂志》的一篇论文中，北京大学邓宏魁教授、307医院陈虎教授、北京佑安医院吴昊教授等团队共同报道一项重要进展。研究团队使用CRISPR-Cas9技术编辑造血干细胞和祖细胞，成功移植到一名同时患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病的男性身上，19个月持续有效。
对CCR5进行基因编辑以作为治愈HIV的潜在疗法，近年来无疑受到大量关注。对此，研究作者之一，英国牛津大学Dimitra Peppa博士表示谨慎乐观：“在将其视为可大规模应用的疗法之前，还有许多伦理和技术障碍需要克服，例如基因编辑的效率和稳健的安全性数据。”
期待随着科学发展，更多艾滋病患者有望实现治愈目标！
[1] Gupta RK, et al., (2020). Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV, DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2.
[2] Zerbato J, et al., (2020). A cure for HIV: how would we know?. Lancet HIV, DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30075-8.
[3] The Lancet HIV: Study suggests a second patient has been cured of HIV. Retrieved Mar 11, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlh030920.php
[4] After 30 Months, 'London Patient' Still in HIV Remission. Retrieved Mar 11, 2020, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/croi/85346
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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