3月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批准納武單抗（Opdivo,歐狄沃,O藥,1mg/kg）+伊匹單抗（Yervoy,Y藥,3mg/kg），用於既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）的患者。
為何Opdivo+Yervoy能成為首個且唯一獲批的雙免疫治療方案？這要歸功於它在試驗中的療效。
O藥+Y藥聯合，總緩解率為33%
CheckMate-040的Ⅰ期和Ⅱ期聯合臨床試驗中，接受Opdivo+Yervoy治療的患者的效果相當可觀，總體緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）得到了明顯的提升。
具體的試驗設計如下：
臨床設計:
本次試驗設計為前瞻性隊列研究，具體做法為將全部患者隨機分為3組（每組的基線情況基本相似，組內差異不大，組間具有可比性），分別進行不同劑量或者不同頻率的納武單抗+伊匹單抗的聯合治療。
臨床數據：
在此次隊列研究中，每個患者經過至少28個月的隨訪，以安全性和耐受性作為主要試驗終點，次要終點包括ORR（總緩解率），DOR（持續緩解時間）等。
CheckMate-040隊列4臨床試驗設計
1、總緩解率（ORR）方面
在所有49位患者中，有16位患者得腫瘤顯著縮小，總緩解率達33%，95%CI（置信區間）為20-48。其中有8%的患者完全緩解（CR），24%的患者部分緩解（PR）。根據盲法獨立中心評估（BICR），所有患者疾病緩解率（ORR）為35%，95%的置信區間為22-50 [1]。
2、緩解持續時間（DOR）方面
在所有49位患者中，88%的患者緩解持續時間至少6個月，56%的患者至少12個月，31%的患者至少24個月。所有患者的緩解持續時間（DOR）介於4.6-30.5個月之間[1]。
CheckMate-040隊列4各組OS結果
3、安全性方面
患者常見的不良反應主要是皮疹（53%）、瘙癢（53%）、肌肉骨骼疼痛（41％）、腹瀉（39％） 等，但患者整體耐受性良好。
通過此次試驗，Opdivo+Yervoy雙免疫療法出現了很有臨床意義的結果，其ORR是O藥單藥的兩倍（分別為33%和14%），A組患者出現了最有希望的中位OS（23個月，O藥單藥使用為16個月），且安全性也得到了驗證。
這次試驗能取得如此巨大療效的原因，可能是這兩種免疫藥物具有潛在的協同作用，能以互補的方式針對兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4），增加藥效。雖然其中任一一種的的療效可能比較低，但當這兩種藥物聯合使用時，能起到“1+1＞2”的效果。
二線單藥治療效果不佳，ORR僅為13-19%
索拉非尼作為肝癌患者的一線用藥已經有14個年頭，給無數肝癌患者帶來了希望，但其療效十分有限，亞洲患者的中位生存期（OS）為 6.5 個月；治療緩解率（RR）僅為3.3％，疾病控制率（DCR）僅為3.3％，多數患者表現出原發耐藥或繼發耐藥[2]。
當出現索拉非尼耐藥的情況，患者不得不選擇其他的治療方案，如其他靶向藥物或者進行免疫治療，但效果往往不是很可觀，如瑞戈非尼中位OS為 13.8 個月；阿昔替尼中位OS為9.8個月，ORR為13.8%；O藥單藥ORR為14.3%；帕博利珠單抗ORR為17%；卡瑞利珠單抗ORR為13.8%等[2]。而O藥+Y藥雙免疫治療方案，ORR可達33%，是其他二線治療單藥的兩倍，中位生存月（OS）也達到了23個月，極大地延長了索拉非尼耐藥後肝癌患者的生存年限。
近年來，在肝癌領域，免疫藥物的研究突飛猛進，卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）獲批用於治療HCC患者；替雷利珠單抗（百澤安）處方正式問世……，免疫治療的應用場景也越來越多，如：
- 術前參與新輔助治療：
在NCCN2019V4版指南中提到，建議在術前使用PD-1免疫藥物，增強免疫細胞的識別癌細胞的能力，從而提升能夠提高後續治療的效果，減少復發和轉移。
- 聯合其他治療增強療效：
武漢同濟醫院腫瘤科主任袁響林教授指出，在中晚期肝癌患者中，免疫治療聯合靶向治療、放療、TACE、RFA(射頻消融)等，能夠降低患者肝癌分期，提高肝功能，同時增強其他治療的效果[3]。
越來越多的關於免疫療法的試驗正在進行，如卡瑞麗珠單抗聯合FOLFOX4方案（化療）在肝癌的II期臨床研究；Treg細胞編程改善免疫治療的研究；免疫相關新靶點的研究；肌酸補充劑增強癌症免疫效果的研究以及天然抗氧化劑可以改善免疫治療的研究等等。
這些研究無疑為未來的免疫治療打開了新的局面。可以相信，免疫療法會在未來肝癌的治療中大放異彩。
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