3月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准纳武单抗（Opdivo,欧狄沃,O药,1mg/kg）+伊匹单抗（Yervoy,Y药,3mg/kg），用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。
为何Opdivo+Yervoy能成为首个且唯一获批的双免疫治疗方案？这要归功于它在试验中的疗效。
O药+Y药联合，总缓解率为33%
CheckMate-040的Ⅰ期和Ⅱ期联合临床试验中，接受Opdivo+Yervoy治疗的患者的效果相当可观，总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）得到了明显的提升。
具体的试验设计如下：
临床设计:
本次试验设计为前瞻性队列研究，具体做法为将全部患者随机分为3组（每组的基线情况基本相似，组内差异不大，组间具有可比性），分别进行不同剂量或者不同频率的纳武单抗+伊匹单抗的联合治疗。
临床数据：
在此次队列研究中，每个患者经过至少28个月的随访，以安全性和耐受性作为主要试验终点，次要终点包括ORR（总缓解率），DOR（持续缓解时间）等。
CheckMate-040队列4临床试验设计
1、总缓解率（ORR）方面
在所有49位患者中，有16位患者得肿瘤显著缩小，总缓解率达33%，95%CI（置信区间）为20-48。其中有8%的患者完全缓解（CR），24%的患者部分缓解（PR）。根据盲法独立中心评估（BICR），所有患者疾病缓解率（ORR）为35%，95%的置信区间为22-50 [1]。
2、缓解持续时间（DOR）方面
在所有49位患者中，88%的患者缓解持续时间至少6个月，56%的患者至少12个月，31%的患者至少24个月。所有患者的缓解持续时间（DOR）介于4.6-30.5个月之间[1]。
CheckMate-040队列4各组OS结果
3、安全性方面
患者常见的不良反应主要是皮疹（53%）、瘙痒（53%）、肌肉骨骼疼痛（41％）、腹泻（39％） 等，但患者整体耐受性良好。
通过此次试验，Opdivo+Yervoy双免疫疗法出现了很有临床意义的结果，其ORR是O药单药的两倍（分别为33%和14%），A组患者出现了最有希望的中位OS（23个月，O药单药使用为16个月），且安全性也得到了验证。
这次试验能取得如此巨大疗效的原因，可能是这两种免疫药物具有潜在的协同作用，能以互补的方式针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4），增加药效。虽然其中任一一种的的疗效可能比较低，但当这两种药物联合使用时，能起到“1+1＞2”的效果。
二线单药治疗效果不佳，ORR仅为13-19%
索拉非尼作为肝癌患者的一线用药已经有14个年头，给无数肝癌患者带来了希望，但其疗效十分有限，亚洲患者的中位生存期（OS）为 6.5 个月；治疗缓解率（RR）仅为3.3％，疾病控制率（DCR）仅为3.3％，多数患者表现出原发耐药或继发耐药[2]。
当出现索拉非尼耐药的情况，患者不得不选择其他的治疗方案，如其他靶向药物或者进行免疫治疗，但效果往往不是很可观，如瑞戈非尼中位OS为 13.8 个月；阿昔替尼中位OS为9.8个月，ORR为13.8%；O药单药ORR为14.3%；帕博利珠单抗ORR为17%；卡瑞利珠单抗ORR为13.8%等[2]。而O药+Y药双免疫治疗方案，ORR可达33%，是其他二线治疗单药的两倍，中位生存月（OS）也达到了23个月，极大地延长了索拉非尼耐药后肝癌患者的生存年限。
近年来，在肝癌领域，免疫药物的研究突飞猛进，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）获批用于治疗HCC患者；替雷利珠单抗（百泽安）处方正式问世……，免疫治疗的应用场景也越来越多，如：
- 术前参与新辅助治疗：
在NCCN2019V4版指南中提到，建议在术前使用PD-1免疫药物，增强免疫细胞的识别癌细胞的能力，从而提升能够提高后续治疗的效果，减少复发和转移。
- 联合其他治疗增强疗效：
武汉同济医院肿瘤科主任袁响林教授指出，在中晚期肝癌患者中，免疫治疗联合靶向治疗、放疗、TACE、RFA(射频消融)等，能够降低患者肝癌分期，提高肝功能，同时增强其他治疗的效果[3]。
越来越多的关于免疫疗法的试验正在进行，如卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX4方案（化疗）在肝癌的II期临床研究；Treg细胞编程改善免疫治疗的研究；免疫相关新靶点的研究；肌酸补充剂增强癌症免疫效果的研究以及天然抗氧化剂可以改善免疫治疗的研究等等。
这些研究无疑为未来的免疫治疗打开了新的局面。可以相信，免疫疗法会在未来肝癌的治疗中大放异彩。
閱讀更多 拯救肝癌 的文章
