公元219年，孫權襲取荊州，擒殺關羽，吳、蜀兩國結仇。公元220年，曹丕代漢稱帝。公元221年，劉備於益州稱帝，年號為章武。同年，劉備為奪回荊州，為關羽報仇，親率蜀漢軍隊數萬人，對吳國發動了大規模的戰爭，“夷陵之戰”一觸即發。
孫權聞劉備將來伐，遣使求和，備不許。吳南郡太守諸葛瑾給備來箋說：“陛下以關羽之親，何如先帝？荊州大小，熟與海內？俱應仇疾，誰當先後？若審此數，易於反掌”。來自吳人的議論，只能引起劉備的更大反感，而不會有何效果 。蜀漢猛將張飛率兵萬人，從閬中至於江州，與劉備會師，但在出發前，被部下張達、範強所殺 。
當時，兩國的國界已西移到巫山附近，長江三峽成為兩國之間的主要通道。劉備派遣將軍吳班、馮習、張南率領，以及沙摩柯等五奚蠻夷加入助陣的約五萬人為先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，在巫地(今湖北巴東)擊破吳軍李異、劉阿部，佔領秭歸。為了防範曹魏乘機襲擊，劉備派鎮北將軍黃權駐紮在長江北岸。
孫權在面臨蜀軍戰略進攻的情況下，奮起應戰。他任命右護軍、鎮西將軍陸遜為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共五萬人開赴前線，抵禦蜀軍；同時又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰。
陸遜上任後，通過對雙方兵力、士氣以及地形諸條件的仔細分析，指出劉備兵勢強大，居高守險，銳氣正盛，求勝心切，吳軍應暫時避開蜀軍的鋒芒，再伺機破敵，說服吳軍諸將放棄立即決戰的要求，果斷實施戰略退卻，一直後撤到夷道(今湖北宜都)、猇亭(今湖北宜都北古老背)一線，轉入防禦，遏制蜀軍的繼續進兵，集中兵力，相機決戰。這樣，吳軍完全退出了高山峻嶺地帶，把兵力難以展開的數百里長的山地留給了蜀軍。
公元222年正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，建立了大本營。這時，蜀軍已深入吳境二三百公里，遭到吳軍的扼阻抵禦，其東進的勢頭停頓了下來。在吳軍扼守要地、堅不出戰的情況下，蜀軍不得已在巫峽、建平(今四川巫山北)至夷陵一線數百里地上設立了幾十個營寨。為了調動陸遜出戰，劉備遣前都督張南率部分兵力圍攻駐守夷道的孫桓。孫桓是孫權的侄兒，所以吳軍諸將紛紛要求出兵救援，但陸遜深知孫桓素得士眾之心，夷道城堅糧足，堅決拒絕了分兵援助夷道的建議，避免了分散和過早地消耗兵力的行為。
從正月到六月，兩軍仍然相持不決。劉備為了迅速同吳軍進行決戰，曾頻繁派人到陣前辱罵挑戰，但是陸遜均沉住氣不予理睬。後來劉備又派遣吳班率數千人在平地立營，另外又在山谷中埋伏了八千人馬，企圖引誘吳軍出戰，伺機加以聚殲。但是此計依然未能得逞。陸遜堅守不戰，破壞了劉備依仗優勢兵力企求速戰速決的戰略意圖。蜀軍將士逐漸鬥志渙散鬆懈，失去了主動優勢地位。六月的江南，正值酷暑時節，暑氣逼人，蜀軍將士不勝其苦。劉備無可奈何，只好將水軍舍舟轉移到陸地上，把軍營設於深山密林裡，依傍溪澗，屯兵休整，準備等待到秋後再發動進攻。由於蜀軍是處於吳境二三百公里的崎嶇山道上，遠離後方，故後勤保障多有困難，且加上劉備百里連營，兵力分散，從而為陸遜實施戰略反擊提供了可乘之機。
《通鑑》用了較多的筆墨記載了孫劉“夷陵之戰”。漢主自秭歸將進擊吳，治中從事黃權諫曰：“吳人悍戰，而水軍沿流，進易退難。臣請為先驅以當寇，陛下宜為後鎮。”漢主不從，以權為鎮北將軍，使督江北諸軍；自率諸將，自江南緣山截領，軍於夷道亭。吳將皆欲迎擊之。陸遜曰：“備舉軍東下，銳氣始盛；且乘高守險，難可卒攻。攻之縱下，猶難盡克，若有不利，損我大勢，非小故也。今但且獎厲將士，廣施方略，以觀其變。若此間是平原曠野，當恐有顛沛交逐之憂：今緣山行軍，勢不得展，自當罷於木石之間，徐制其敝耳。”諸將不解，以為遜畏之，各懷憤恨。
漢人自巫峽建平連營至夷陵界，立數十屯，以馮習為大督，張南為前部督，自正月與吳相拒，至六月不決。漢主遣吳班將數千人於平地立營，吳將帥皆欲擊之。”陸遜曰：“此必有譎，且觀之。”漢主知其計不行，乃引伏兵八千從谷中出，遜曰：“所以不聽諸君擊班者，揣之必有巧故也。”遜上疏於吳王曰：“夷陵要害，國之關限，雖為易得，亦復易失。失之，非徙損一郡之地，荊州可憂，今日爭之，當令必諧。備幹天常，不守窟穴而敢自送，臣雖不材，憑奉威靈，以順討逆，破壞在近，無可憂者。臣初縑之水陸俱進，今反舍船就步，處處結營，察其佈置，必無他變。伏願至尊高枕，不以為念也。”
閏月，遜將進攻漢軍，諸將並曰：“攻備當在初，今乃令入五六百里，相守經七八月，其諸要害皆已固守，擊這必無利矣。”遜曰：“備是猾虜，更嘗事多，其軍始集，思慮精專，未可幹也。今住已久，不得我便，兵疲意沮，不復生。掎角此寇，正在今日。”乃先攻一營，不利，諸將皆曰：“空殺兵耳！”遜曰：“吾已曉破之之術。”乃敕各持一把茅，以火攻，拔之；一爾勢成，通率諸軍，同時俱攻，斬張南、馮習及胡王沙摩柯等首，破其四十餘營。漢將杜路、劉寧等窮逼請降。
漢主升馬鞍山，陳兵自繞，遜督促諸軍，四面蹙之，土崩瓦解，死者萬數，漢主夜遁，驛人自擔燒鐃鎧斷後，僅得入白帝城，其舟船、器械，水、步軍資 ，一時略盡，屍骸塞江而下。漢主大慚恚曰：“吾乃為陸遜所折辱，，豈非天耶！”將軍義陽傅肜為後殿，兵眾盡死，肜氣益烈。吳人諭之使降，肜罵曰：“吳狗，安有漢將軍而降者！”遂死之。從事祭酒程畿溯江而退，眾曰：“後追將至，宜解舫輕行。”畿曰：“吾在軍，未習為敵之走也。”亦死之。
初，吳安東中郎將孫桓別擊漢前鋒於夷道，為漢所圍，求救於陸遜，遜曰：“未可。”諸將曰：“孫安東，公族，見圍已困，奈何不救？”遜曰：“安東得士眾心，城牢糧足，無可憂也。待吾計展，欲不救安東，安東自解。”及方略大施，漢果奔潰。桓後見遜曰：“前實怨不見救；定至今日，乃知調度自有方耳！”
初，遜為大都督，諸將或討逆時舊將，或公室貴戚，各自矜持，不相聽從。遜按劍曰：“劉備天下知名，曹操所憚，今在疆界，此強對也。諸君並荷國恩，當相輯睦，共翦此虜，上報所受，而不相順，何也？僕雖書生，受命主上，國家所以屈諸君使相承望者，以僕尺寸可稱，能忍辱負重故也。各在其事，豈復得辭！軍令有常，不可犯也！”及至破備，計多出遜，諸將乃服。吳王聞之曰：“公何以初不啟諸將違節度者邪？”對曰：“受恩深重，此諸將或任腹心，或堪爪牙，或是功臣，皆國家所當與共克定大事者，臣竊慕相如、寇恂相下之義以濟國事。”王大笑稱善，加遜輔國將軍，領荊州牧，改封江陵侯。
初，諸葛亮與尚書令法正好尚不同，而以公義相取，亮每奇正智術。及漢主伐吳而敗，時正已卒，亮嘆曰：“孝直若在，必能制主上東行；就使東行，必不危矣。”漢主在白帝，徐盛、潘璋、宋謙等各競表言“備必可禽，乞復攻之。”吳王以問陸遜。遜與朱然、駱統上言曰：“曹丕大合士眾，外託助國討 備，內實有奸心，謹決計輒還。”
初，帝聞漢兵樹柵連營七百餘里，謂群臣曰：“備不曉兵，豈有七百里營可以拒敵者乎！‘苞原隰險阻而為軍者為敵所禽’，此兵忌也。孫權上事今至矣。”後七日，吳破漢書到。
夷陵之戰陸遜反攻示意圖
夷陵之戰吳蜀疆域示意圖
漢王劉備從秭歸出兵，進攻吳國。治中從事黃權勸諫說：“吳人強悍善戰，而我們的水軍順長江而下，前進容易，撤退因難。請陛下派我率軍為前鋒，向敵人發動攻擊，陛下應該在後方坐鎮。”漢王沒有采納，卻任命黃權為鎮北將軍，派他統領長江以北的各路蜀軍。同時，親率將士，沿長江南岸翻山越嶺向吳進發，駐軍在夷道縣的猇亭。吳國將領都請求出兵迎擊，陸遜說：“劉備率軍沿長江東下，銳氣正盛，而且憑據高山，堅守險要，很難向他們發起迅猛的進攻。即使攻擊成功，也不能守全將他們擊敗攻，如果攻擊不利，將損傷我們的主力，絕不是小小的失誤。目前，我們只有褒獎和激勵將士，多方採納和實施破敵的策略，觀察形勢變化。如果這一帶為平原曠野，我們還要擔心有互相追逐的困擾；如今他們沿著山嶺佈署軍隊，不但兵力無法展開，反而因困在樹木亂石之中，自己的漸漸精疲力竭，我們要有耐心，等待他們自己敗壞而加以攻擊。”各位將領仍不理解，認為陸遜懼怕劉備大軍，對他強烈不滿。
蜀軍自巫峽建平紮營，直至夷陵附近，設立數十座營盤，以馮習為總指揮，張南為前軍指揮，從正月開始與吳軍對峙，到六月仍未決戰。漢王命令吳班率數千人在平地紮營，吳軍將領都要求出擊，陸遜說：“這一定有詭詐，我們暫且觀察。”漢王見計劃無法實現，只好命令八千伏兵從山谷中出來。陸遜說：“我之所以沒有聽從諸位進攻吳班的建議，是國為我估計劉備一定有計謀的緣故。”陸遜向吳王上書說：“夷陵是軍事要地，它的得失，關係到我們的生死存亡。夷陵雖然易得，也容易再失去。失去夷陵，不僅僅是損失了一個郡，就連荊州也令人擔憂。今日爭奪夷陵，一定要徹底取得勝利。劉備違背常情，不守護自己的巢穴，即膽敢自己送上門來，臣下雖然不才，憑藉大王的威靈，名正言順地討伐逆賊，大敗敵軍就在眼前，沒有什麼可憂慮的。我當初擔心劉備會水陸並進，現在他卻舍水路不走，從陸路進發，隨處紮營，觀察他的軍事部署，一定不會有什麼變化了。希望至尊的大王高枕而臥，不必把這件事老掛在心上。”
閏六月，陸遜要向蜀軍發動進攻，部下將領都說：“發動進攻，應在劉備立足未穩的時候，如今蜀軍已深入我國五六百里，和我們對峙七八個月，佔據了險要，加強了防守，現在進攻不會順利。”陸遜說：“劉備是個很狡猾的傢伙，再加之經驗豐富，蜀軍剛集結時，他思慮周詳，我們無法向他發動攻擊。如今蜀軍已駐紮很長時間，卻仍找不到我軍的漏洞，將士疲憊，心情沮喪，再也無計可施。現在正是我們對他前後夾擊的好機會。”於是，下令先向蜀軍的一個營壘發動攻擊，戰鬥失利，將領們都說：“白白損兵折將！”陸遜說：“我已經有了破敵之策。”命令戰士每人拿一束茅草，用火攻擊，得勝；這樣一來，又乘勢率領各路軍隊全面出擊，斬殺蜀軍營壘四十餘座。蜀將杜路、劉寧走投無路，只得向吳軍請求投降。
漢王登上馬鞍山，環繞自己佈置軍隊，陸遜督促各軍四面圍攻，緊縮包圍圈，蜀軍土崩瓦解，戰死一萬餘人。漢王連夜逃走，驛站員親自挑著兵器鎧甲在險要路口焚燒，以陰擋吳軍的追擊，漢王才得以逃入白帝城。蜀軍的船隻、器械，水、陸軍的軍用物資，一下子全被奪取；屍體塞滿長江江面，順流而下。漢王既慚愧又失望地說：“我被陸遜羞辱，這是天意啊！”將軍義陽人傅肜掩護大軍退卻，部下全部戰死，他卻愈戰愈勇，吳軍勸他投降，他大罵說：“吳國的狗東西，哪有漢將軍會投降的？！”終於血戰而死。從事祭酒程畿逆長江乘船退卻部下說：“後面追兵緊迫，應把兩船連結的方舟拆開，輕舟撤退。”程畿說：“我從軍以來，還未學過如何逃跑。”也戰死了。
當初，吳安東中郎將孫桓，另外率軍在夷道抗擊蜀軍前鋒，被蜀軍包圍，向陸遜求援，陸遜說：“不可以。”將領們說：“孫將軍是大王的同族，如今被圍受困，為什麼不派兵救援？”陸遜答道：“孫將軍深得軍心，城池堅固，軍糧充足，不必擔憂。我的計劃成功之後，我們不救孫將軍，對孫將軍的包圍也會自行解除。”等到陸遜的計劃大獲成功，包圍孫桓的蜀軍果然爭相逃走。後來，孫桓見到陸遜說：“最初確實埋怨你不來救援，現在事情已經明朗，才知道你調度有方。”
陸遜開始被任命為大都督時，部下將領，有些是討逆將軍孫策的老部下，有些是孫權的同族或親戚，都很驕傲自大，不服從指揮調度。陸遜手按寶劍說：“劉備是天下聞名的強人，曹操都忌憚他，如今已率大軍進入我國境內，是我們的強勁對手。諸位都受過國家大恩，應該和睦相處，齊心合力消滅強敵，以報國家；但是，你們卻不服從我的指揮，究竟為什麼？我陸遜雖為一介書生，卻是受了主公的委任。主公之所以委屈各位作我的部下，是認為我還有一點點可以稱道，就是能忍辱負重。大家各有職責，豈能推辭！軍有常法，不可違犯！”等到大敗劉備，知道計謀多出自陸遜，各位將領才心服口服。吳王知道這些事情以後，對陸遜說：“將軍當初為什麼不向我舉報那些不聽指揮的人？”陸遜回答說：“我受主公恩德深重，而這些將領，或者是陛下的心腹愛將，或者是陛下的得力助手，或者是國家功臣，都是陛下應當依賴、共同成就大 業的人。我仰慕藺相如、寇恂以國事為重，委屈求全的作法，為的是有利於國家大事。”吳王大笑，倍加讚賞，加給陸遜輔國將軍稱號，兼任荊州牧，改封為江陵侯。
從前，諸葛亮和尚書令法正的愛好、崇尚不同，但是二人都以公事為重，各取所長，諸葛亮很讚賞法正的智謀。漢王攻吳慘敗的時候，法正已經去世，諸葛亮感嘆說：“如果法正仍然在世，一定能夠阻止主公進攻吳國的行動；即使東下，也絕不會失敗。”漢王逃至白帝城，吳將徐盛、潘璋、宋謙等人爭相上表請求“繼續進攻，一定能夠生擒劉備”。吳王問陸遜怎麼辦。陸遜和朱然、駱統上書說：“曹丕正在調集軍隊，表面上宣稱我們討伐劉備，實際包藏禍心，請您下令全軍退回。”
當初，魏文帝聽蜀軍樹立木柵紮營，相連七百餘里，便對他的大臣們說：“劉備不懂軍事，哪有連營七百里能夠和敵人對峙的！‘在雜草叢生、地勢平坦、潮溼低窪、艱險阻塞等處安營的軍隊，一定會被敵人打敗’，這是兵家大忌。孫權報捷的上奏，很快就到。”僅過七天，吳軍攻破蜀軍的捷報果然送來了。
“夷陵之戰”是以少勝多、以弱勝強的又一個著名戰例，與曹袁官渡之戰、魏吳赤壁之戰一起，被列為三國時期三大著名戰役。
陸遜在雙方兵力對比處於劣勢的情況下，沒有盲目應戰，而是創造條件爭取到敵我雙方比較穩定的對峙狀態，進而尋找戰機，伺機反攻。在蜀軍急於速戰速決的情況下，陸遜堅守不戰，將蜀軍拖入僵持，拖入孫吳的節奏，拖入孫吳軍隊佔盡天時、地利的盛夏暑熱季節，藉此消耗蜀軍士氣，損耗蜀軍的軍力和軍資儲備，悄無聲息的改變了敵我雙方的優劣態勢。原本躍躍欲試、胸有成竹、勢在必得的劉備蜀軍被拖的身心俱疲，士氣低靡，軍心渙散。看準戰局轉換節點的陸遜，不失時機地吹響了反攻的號角，“夷陵之戰”拉開決戰大幕！
陸遜在進行大規模反攻的前夕，先派遣小部隊進行了一次試探性的進攻。這次進攻雖未能奏效，但卻使陸遜從中尋找到了破敵之法，即火攻蜀軍連營的作戰方法。因為當時江南正是炎夏季節，氣候悶熱，而蜀軍的營寨都是由木柵欄構築而成，其周圍又全是樹林、茅草，高溫酷暑時節，一旦起火，就會燒成一片。決戰開始後，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。頓時間火勢猛烈，蜀軍大亂。陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。吳將朱然率軍五千首先突破蜀軍前鋒，猛插到蜀軍的後部，與韓當所部進圍蜀軍於涿鄉(今湖北宜昌西)，切斷了蜀軍的退路。潘璋所部猛攻蜀軍馮習部，大破之。諸葛瑾、駱統、周胤諸部配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起攻擊。守禦夷道的孫桓部也主動出擊、投入戰鬥。吳軍進展順利，很快就攻破蜀軍營寨四十餘座，並且用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯繫。蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，杜路、劉寧等卸甲投降。劉備見全線崩潰，逃往夷陵西北馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。陸遜集中兵力，四面圍攻，又殲滅蜀軍近萬之眾。至此，蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山(今湖北巴東東北)，被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒，後衛將軍傅肜等被殺。後依賴驛站人員焚燒潰兵所棄的裝備堵塞山道，才得以擺脫追兵，逃入白帝城。
這時，蜀軍鎮北將軍黃權所部正在江北防禦魏軍。劉備敗退後，黃權的歸路為吳軍所截斷，不得已於八月率眾向曹魏投降。同月，馬良由南方往西北撤退時被步騭截擊而死。此戰，劉備軍幾乎全軍覆沒，陣亡數萬人，《傅子》更是記載吳軍消滅蜀漢軍八萬餘 。
劉備逃到白帝城後，吳將潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊，擴大戰果。但此時劉備收攏散兵以及趙雲的後軍急速來援，永安（白帝城）駐軍接近兩萬，陸遜已經失去攻克永安的機會。再加上他顧忌曹魏方面乘機襲擊孫吳軍隊後方，遂停止追擊，主動撤兵。九月，曹魏果然攻吳，但因陸遜早有準備，魏軍終於無功而返。次年四月，劉備惱羞於夷陵慘敗，一病不起，亡故於白帝城，臨終託孤，蜀漢軍政大權全部託付於丞相諸葛亮。夷陵之戰就這樣結束了。
夷陵戰後，東吳守住了荊州，而蜀漢受到重創，新建的蜀漢政權受到沉重的打擊，不僅損失大量士兵與物資，還有多名將領陣亡。而隔年君主劉備的死亡更讓這個建立在他名望之上的國家搖搖欲墜，元氣大傷，蜀漢國內叛亂四起。丞相諸葛亮花了約五年的時間才重建軍隊，掃平叛亂，並讓國力提升到可以對外出兵的地步。吳、蜀兩國實力進入新的平衡，雙方捐棄前嫌，再續聯盟，共抗曹魏。
這場戰役之後近四十年的時間內，三國互相之間的疆域基本保持不變，吳蜀重修於好的聯盟再也沒有發生動搖，三國局勢出現穩定的對峙，夷陵之戰也因此被認為是前後三國的分界點之一。
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