克里克和帝國研究人員發現，廣泛用於治療抗藥性肺結核的關鍵抗生素無法按預期發揮作用-這一發現可用於開發新藥。該研究由弗朗西斯·克里克研究所和惠康基金會提供部分資金。
這項發表在《自然化學生物學》上的研究發現，與目前的理解相反，用於治療結核病的抗生素無法永久性地阻止其靶向的一種酶起作用。通過發現這種酶是如何重新激活的，這項研究可以導致開發出可用於抗抗生素細菌的改良版藥物。
50多年來，抗生素D-環絲氨酸已用於治療對一線藥物具有耐藥性的TB病例。曾經有人認為這種藥物在某種程度上是通過不可逆轉地阻止了一種酶(丙氨酸消旋酶)幫助建立結核病細菌的細胞壁而起作用的。
但是，該研究發現，儘管暴露於D-環絲氨酸，但約10%的丙氨酸消旋酶以後能夠再次有效發揮作用。該酶能夠通過使藥物失活來恢復活性，這一過程稱為水解。這種變化意味著修飾的藥物不再能夠結合並阻止酶。
但是，該藥物仍然可以治療TB，因為它還抑制了參與構建TB細胞壁的另一種酶D-Ala：D-Ala連接酶。
“您可以說丙氨酸消旋酶的作用就像Jekyll博士和Hyde先生。當初接觸該藥物時，是Jekyll博士，因為它是該藥物的良好靶標，並且可以暫時阻止細菌。但是，隨著時間的流逝變成海德先生，因為它阻止了該藥的靶向作用，因此它可以再次發揮作用。如果不是因為該藥也阻斷了另一個靶標，那麼它對結核病將無效，” Luis Pedro Carvalho說，位於克里克(Crick)的分枝桿菌代謝和抗生素研究實驗室。
這些發現可能會導致新藥的開發。例如，一種新途徑是開發不能水解的相似分子，因此將不可逆地抑制丙氨酸消旋酶。各種細菌具有相同的酶或一種酶，因此這類藥物可以提供治療這些疾病的新方法。
“數十年來，人們一直認為這種藥物只能以一種方式起作用，其作用無法逆轉，因此令人驚訝的是，我們發現它被一種靶標滅活了，” Luiz Pedro Carvalho進一步解釋道。“這一事實已經被長期遺漏了，這表明與要理解的生物衍生的正確蛋白質一起工作具有多麼重要。”
Luiz實驗室的首席實驗室研究科學家Cesira de Chiara說：“關鍵是結核病複製需要相對較長的時間，大約20小時，因此有足夠的時間抑制這種酶，然後重新激活它。”研究沒有錯過這種重新激活的過程，因為他們沒有研究如此長時間的藥物使酶失活的過程。
“如果我們可以創建一種經過調整的藥物來永久阻斷該酶家族，我們可以進一步提高其抗抗生素耐藥性細菌的威脅的有效性，也許可以減少劑量，並減少潛在的有毒副作用。效果。”
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