文章來源：中華胃腸外科雜誌, 2020,23（02）
摘 要
臨床研究是以患者為主要研究對象，以疾病的病因、診斷、治療和預後為主要研究內容，以醫療服務機構為主要研究場所，由臨床醫生、臨床流行病學專家、統計專家等多學科人員共同參與組織實施的研究工作。與藥物臨床研究不同，外科臨床研究的開展中，存在干預措施難以標準化、難以建立嚴格的對照組、難以做到真正的盲法隨機以及多中心難以統一準則等難點。為應對這些難點，開展臨床研究之前需注意以下幾點。（1）科學提出臨床問題，需遵循PICO原則，即患病人群（P），暴露或干預因素（I），對照（C）和結局或觀察指標（O）。（2）規範應用研究方法，外科新技術的評價可考慮採用2009年發表在Lancet上的IDEAL框架思路。（3）依靠專業的研究團隊，包括方案設計、研究執行和專業隨訪。（4）確保嚴謹的臨床數據，規範數據的採集與核查。針對我國腹腔鏡胃癌開展的臨床問題，2009年成立的中國腹腔鏡胃腸外科研究組（CLASS），開展了CLASS系列研究，並帶動了國內腹腔鏡胃癌外科臨床研究如燎原之勢迅速發展起來。本文從CLASS研究開展的經驗出發，總結外科臨床研究開展的難點與對策，謹與同道分享本團隊的一些體會。
現代醫學通過科學研究揭示了許多疾病發生、發展及轉歸的一般規律，構建了臨床醫學的知識體系。但是，只具有解剖學和生理學等基礎知識，並不足以成為一名優秀的臨床醫生。因為臨床實踐的對象是人，而不是某個分子、靶點或信號通路。患者的複雜性勢必導致其存在一般規律之外的不確定性，比如同一疾病的患者常會有不同的臨床表現，對同一種治療的反應也不盡相同，這是僅依靠傳統經驗醫學難以解決的問題。因此，為了減少這種不確定性，完善經驗醫學，改變治療決策，臨床研究應運而生。
與基礎研究針對細胞、分子等領域不同，臨床研究是以患者為主要研究對象，以疾病的病因、診斷、治療和預後為主要研究內容，以醫療服務機構為主要研究場所，由臨床醫生、臨床流行病學專家、統計專家等多學科人員共同參與組織實施的研究工作。其目的在於探索疾病發生、發展及轉歸規律，研究和創新疾病的診療方法，提高臨床診治水平，為臨床決策提供循證醫學的最佳證據[1]。廣大醫務人員應該學會運用臨床研究的方法，以患者個體或群體為研究對象，研究和解決臨床實際工作中遇到的問題，如病因是什麼、診斷方法如何評價、治療效果孰優孰劣、預後如何等。
然而，目前我國臨床研究、尤其是外科臨床研究的質量相對較低，很大程度上依賴於醫生的臨床經驗和總結，以及參考國外的臨床試驗結論，缺乏我國自己的循證醫學證據，面臨著技術水平參差不齊，學術水平整體偏低；實際臨床病例多，有效臨床數據少；回顧性報告多，前瞻性研究少；單打獨鬥多，聯合攻關少的困境。近年來，隨著國際交流和經費投入的增多，上述困境有所改善。
以腹腔鏡胃癌外科的臨床問題為例，十多年前，腹腔鏡胃癌術式的探索與推廣，開創了我國胃腸外科新紀元。然而，專家們也清醒地認識到我國在該領域存在的不足：起步晚、發展不平衡、缺乏中國人自己的數據等，這些問題嚴重製約著我國腹腔鏡胃癌外科的發展。為此，在中華醫學會外科學分會腹腔鏡與內鏡外科學組、中國抗癌協會胃癌專業委員會的肯定和支持下，南方醫院李國新教授向國內胃腸微創外科同道發出倡議，於2009年召開了多中心研究協作組籌備啟動會議，成立了中國腹腔鏡胃腸外科研究組（Chinese Laparoscopic Gastrointestinal Surgery Study Group，CLASS），懷著"研究、規範、推廣腹腔鏡胃癌外科新技術，合作、共贏、攜手走向國際學術前沿"的共同願景，啟動了CLASS研究。
正是CLASS在探索中邁出了一條"銳意進取、敢為人先"的學術合作發展之路，深深影響並帶動了更多國內同行，腹腔鏡胃癌外科臨床研究如燎原之勢迅速發展起來。為更好、更規範地開展外科臨床研究，本文從CLASS研究開展的經驗出發，總結外科臨床研究開展的難點與對策，謹與同道分享本團隊的一些體會。
一、外科開展臨床研究的難點
以往經典臨床研究的方法和標準，多是基於藥物臨床試驗管理規範（good clinical practice，GCP）標準建立的，但外科臨床研究與藥物臨床研究有著很大差別，兩者之間的巨大差異主要體現在干預措施方面。外科臨床研究有以下幾種常見的形式：（1）兩種術式之間的研究，如腹腔鏡胃癌根治術對比開放胃癌根治術的安全性和腫瘤學效果；（2）手術治療與非手術治療的研究，如手術治療寡轉移的Ⅳ期胃癌對比藥物治療；（3）手術治療與觀察之間的對比。無論是哪種形式，均面臨著以下困難。
1．干預措施難以標準化：
試驗組（手術組）的干預措施（手術）很難像藥物劑量控制一樣標準和統一，通常情況下，其受到時間、地域、疾病種類尤其是不同術者等影響因素的限制。考慮到外科診療的複雜性，這一點通常不難理解。韓國腹腔鏡胃腸外科研究組發起的KLASS-02研究，詳細闡述了外科手術臨床研究的操作標準化以及質量控制體系，其中對研究者資質、手術例數、學習曲線等均做出明確規定，研究還專門成立了學術委員會來遴選研究者和解決研究中的學術爭議，以確保手術等干預措施的標準化和嚴格的質量控制。CLASS研究組發起的系列研究亦是如此，對干預措施操作標準化流程以及質量控制都有明確規定，其中代表性研究CLASS-01研究正是因為其嚴謹的設計以及嚴格的標準化操作流程和質量控制體系，其研究成果被國際著名期刊
JAMA雜誌刊登。CLASS-01標準化操作共識也於同年發表，以供同行參考。2．對照組設立難度大：
非手術組的設立一直是外科臨床研究的爭議話題，往往需要面對嚴格的倫理學考察。事實上，對照組應當充分保護患者權益，需要保障其有接受標準治療的選擇權。CLASS-01研究對照組為傳統開腹手術，是治療局部進展期胃癌的標準手術，充分保護了受試者。因此，在擬開展外科臨床研究前、設置對照組時，應儘量採取標準治療方案；如實在無法採用標準治療方案，則需要在倫理委員會監督下，遵循充分保護受試者權益的原則，方能開展研究。
3．難以做到真正的盲法隨機：
臨床研究實施過程中，實施者或研究對象有某種傾向時，容易產生信息偏倚，盲法的實施可有效控制信息偏倚。盲法是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）基本原則之一，就RCT研究而言，有單盲、雙盲和三盲。但是在既定的外科適應證選擇標準以及患者知情後的主觀意願影響下，往往會引起患者的選擇性偏倚，而研究者（術者）也不可能像藥物臨床研究一樣採取盲法。
在外科臨床研究中，某些條件下不必要或者沒條件實施盲法，比如：晚期胃癌姑息性化療對比最佳支持治療，試驗必須是公開進行的。CLASS-01研究亦是如此，對照組為大切口的傳統開腹手術，而研究組為腹腔鏡微創手術。因此，在外科臨床研究中是否採用盲法，需要根據情況具體對待。
4．多中心均質化難度大：
多中心研究的優勢之一在於，可以收集更大樣本病例資料，並克服單中心代表性不足而造成的研究成果外推困難。但由於各中心的醫療儀器設備和手術技術操作經驗的差距，導致外科臨床干預方式和結果的判定容易存有偏差。因此，對於外科多中心RCT臨床研究，除了遵循RCT研究基本原則外，多中心研究還需要統一的操作流程，並針對可能出現的爭議問題設立有效的決策機制。CLASS研究組依據研究內容的不同，分別成立相應的學術委員會制定標準化操作流程和解決學術爭議。
二、如何開展外科臨床研究
上述難點在一定程度上制約了外科臨床研究的開展。然而，研究型外科是學科前進的必經之路，如何規範地開展外科臨床研究，是擺在每一位研究者面前的現實問題。筆者團隊作為CLASS的發起者之一，經過十年磨礪，有以下體會與同道分享。
1．科學提出臨床問題：
一個好的臨床問題勝過無數平庸的研究。臨床問題的提出多來源於日常診療實踐，要具備創新性、先進性和科學性，要有臨床意義並具有可行性。提出臨床問題需遵循PICO原則，其中P指特定的患病人群（population/participants），I指干預或暴露因素（intervention/exposure），C指對照（comparator/control），O為結局（outcome）或觀察指標。例如CLASS-01研究就明確針對可切除局部進展期胃癌患者，對比腹腔鏡遠端胃癌根治術與傳統開腹手術，觀察3年無病生存期（disease-free survival，DFS），很好地解答了長期存在的腹腔鏡治療進展期胃癌安全性與腫瘤學療效的爭議。
2．規範應用研究方法：
規範的方法學不僅能在研究設計階段保證研究的科學性，而且能在研究的實施階段，將偏倚風險控制在最低限度，從而獲得高質量的研究證據，為臨床實踐的逐步完善提供決策支持。不同的臨床問題需要選擇不同的研究方法，常見的臨床問題無外乎以下幾點：（1）病因或危險因素研究；（2）診斷試驗評價；（3）療效評價；（4）預後因素研究等。如需要進行療效評價，最好採用RCT的設計方法，診斷或篩查多采取與金標準進行盲法比較；對於預後判斷或無法進行RCT的研究，可採用隊列研究的方法。
此外，當前對於外科新技術的評價大多采用主觀描述的方式，經過嚴謹設計的人群研究並不多見。如何客觀評估外科創新技術，一直是外科技術發展的主要挑戰之一。在新藥研發領域，RCT已被廣泛使用併成為評審藥物有效性和安全性的金標準。同樣地，外科新技術的評價、尤其是改進型新技術，也需要一套嚴謹科學的客觀評價模式。2009年發表在Lancet的IDEAL（idea，development，exploration，assessment and long-term follow up）框架是目前得到廣泛認可的外科領域臨床研究方法學框架。IDEAL框架思路類似新藥研發，但有效考慮了外科新技術評價的特殊性，為外科新技術評價量身定做，值得借鑑和推廣。
3．依靠專業的研究團隊：
規範臨床研究的開展離不開專業的人員。早在研究方案設計階段就需要引入臨床流行病學和統計學專家，在研究執行過程中也需要有專門的臨床研究助理和協調員督促和推動研究進展情況。專業隨訪隊伍也很重要，筆者所在的團隊就組建了"以高年資主治醫師為責任人、帶領研究生廣泛參與"模式的胃腸腫瘤隨訪團隊，隨訪隊伍人數始終穩定在30人以上。所有隨訪團隊成員在正式上崗前均接受系統化專業培訓，每半年定期開展規模化集中隨訪及隨訪質量評估工作。
4．確保嚴謹的臨床數據：
研究最終落腳點是分析數據，原始數據如果不準確，得出的結論自然可信度不會高。筆者所在團隊早年就研發了專病數據庫，用以規範保存研究隊列的數據。同時，為了保證臨床病歷書寫中各項研究數據的直觀體現，我們設計和制定了能夠嵌入紙質病歷的精簡版病例報告表（case report form，CRF），內容涵蓋患者基線信息、關鍵手術信息、術後恢復指標、組織病理特徵等核心數據，由患者的一線主管醫師實時填寫、主治醫師負責審核，隨醫療病歷同時運行，最後由專職科研助理在病歷歸檔前及時錄入科室的電子數據庫。這種實時採集、多人核查的制度性安排，確保了臨床數據的真實準確，為本中心開展系列臨床研究奠定了堅實的數據基礎。
三、總結與展望
回顧十年發展歷程，CLASS研究組始終站在循證醫學視角，直面最重大、最緊迫的臨床問題，通過嚴謹、科學的高質量臨床研究設計，強有力的執行力及制度保障，以及彼此成就的團結協作精神，開創了中國微創胃癌外科臨床研究的新局面。近年來，國家對臨床研究的重視和投入，為我們開展臨床研究提供了重大機遇。
根據國家整體戰略部署，國家臨床醫學研究中心建設工作已列入中長期規劃，目前已建設一批國家級臨床轉化醫學研究中心，為有效解決我國臨床研究水平相對較低、臨床研究專門人才匱乏的局面提供了平臺支撐。相信隨著規範臨床研究的理念逐漸深入人心，越來越多的中心和研究者加入，我國外科臨床研究一定會到達全新的高度，國際上也會不斷湧現出中國好聲音、中國好證據。
參考文獻【略】
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