趙氏姐妹雖然專寵後宮，但近十年過去，仍然沒能為漢成帝懷上孩子。漢成帝這時也意識到自己有兒子的希望渺茫，於是開始在諸王之中物色人選。
元延三年，中山王劉興、定陶王劉欣來京城朝見漢成帝。前者是漢成帝的弟弟，後者是漢成帝弟弟劉康的兒子，在劉姓諸王中，和漢成帝的血緣關係最近。其時，定陶王的祖母傅太后隨其一起來到京城，為了定陶王能夠繼承皇位，傅太后暗中賄賂趙飛燕姐妹以及驃騎將軍王根。趙飛燕姐妹為自己的將來考慮，也願意接納定陶王，紛紛在漢成帝面前為定陶王美言。
綏和元年，漢成帝招丞相、御史大夫等商議立太子的事情，漢成帝心裡中意定陶王，雖有御史大夫孔光提議立中山王為太子，但是數人都附和漢成帝，認為應立定陶王劉欣為太子。傅太后的賄賂成功，定陶王劉欣被立為太子。
綏和二年，漢成帝死在昭儀趙合德的床上。據史書記載：漢成帝本來體質強壯，相貌魁偉，好色是促其早死的罪魁禍首。
《趙飛燕別傳》是這樣描述漢成帝之死的："帝日服一粒(春藥)，頗能幸昭儀。一夕，在大慶殿.昭儀醉，連進十粒，是夜絳帳中擁昭儀，帝笑聲吃吃不止。及中夜，帝昏昏，卻不可將。抵明，帝起御衣,陰精流輸不禁。有頃絕倒，寰衣視帝，餘精出源，沾汙被內，須臾帝崩。
野史不足為據，但是漢成帝死在色字上，當無疑問。漢成帝一死，專寵十年的趙氏姐妹成為眾矢之的。外戚王莽率先拷問趙合德，趙合德雖然沒有害死漢成帝，可是漢成帝死在她床上這一事實，讓她百口莫辯，所以只有自殺一途。
趙飛燕自小妹妹專寵，自己淫亂後宮的事洩，慢慢被漢成帝冷落。所以漢成帝之死的賬一時算不到她的頭上。漢哀帝劉欣能夠坐上皇帝寶座，趙飛燕的功勞不小，所以即位後尊趙飛燕為皇太后.可是漢哀帝僅僅在位六年就撒手西去，趙飛燕沒有了靠山，新即位的漢平帝掌政不久,當朝群臣紛紛指責趙飛燕："失婦道，淫亂宮闈，不生育，斷了皇室後代"，這時的趙飛燕既無靠山，也無家族勢力。因此先被貶為孝成皇后,遷居北宮。很快又被貶為庶人，賜命自殺。
趙飛燕姐妹先後自殺，當時因其姐妹攀上寶貴的趙氏族人，雖然沒有在朝野中佔據什麼重要位置，而且與趙氏姐妹也沒有很近的血緣關係。但是到了這個時候也受到牽連，被舉族發配到現在的遼寧西部地區。
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