首項治療新冠肺炎（Covid-19）隨機臨床試驗結果本週發表於《新英格蘭醫學雜誌》。
在同期配發的社論（Editorial）中，NEJM主編Eric Rubin博士和責任編輯Lindsey Baden博士表示，在疫情大暴發期間，“湖北醫護人員冒著被感染的極高風險為患者提供治療”，並稱這項臨床試驗的開展為“英勇之舉”（a heroic effort）。他們指出，“無論是令人信服的陽性結果還是令人信服的陰性結果，對於臨床診治都至關重要”。
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Covid-19 —尋找有效的治療方法
Covid-19 — The Search for Effective Therapy
DOI: 10.1056/NEJMe2005477
Covid-19正在歐洲和北美迅速播散，但我們缺乏有針對性的手段來控制日益嚴重的疫情，有效治療患者。我們依靠檢疫、隔離和感染控制等措施來防止疾病傳播，併為感染者提供支持性治療。我們缺乏特異的抗病毒藥物治療感染者，這類藥物最好能夠減輕病毒排出和隨後的傳播。
一種抗病毒候選藥物是HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋和利托那韋的組合。洛匹那韋的作用機制是抑制病毒的3CL蛋白酶，具有輕度的抗SARS-CoV-2病毒活性[1]。與利托那韋聯合應用可以提高藥物的生物利用度。有臨床試驗正對這兩種藥物與免疫調節劑干擾素β-1b聯合治療中東呼吸綜合徵（MERS）進行研究（ClinicalTrials.gov編號，NCT02845843）。
洛匹那韋-利托那韋聯合方案特別吸引人的地方在於供應充足，並且可以大規模生產，由此可以立即開處方。事實上，已經有采用這兩種藥物治療Covid-19的多個病例報告和病例系列報告。但是這種方法有效嗎？
這一問題促使曹彬和他的同事緊急開展了一項隨機臨床試驗，該項試驗在疫情暴發中心中國武漢開展，目的是評估洛匹那韋聯合利托那韋治療Covid-19患者的療效[2]。1月18日，也就是SARS-CoV-2被鑑定出來並完成測序大約一週後，第一位患者入組這項開放標籤試驗。
研究人員入組了下列患者：呼吸環境空氣時的氧飽和度為94%或更低，或者氧分壓與吸入氧濃度之比小於300 mmHg，以及接受從無通氣支持到機械通氣或體外膜氧合（ECMO）的一系列通氣模式支持治療的患者。入組患者根據疾病嚴重程度分層，而疾病嚴重程度則依據通氣支持的水平判斷。
所有患者均接受標準治療，一半患者被隨機分配接受洛匹那韋聯合利托那韋治療14天。主要終點是至臨床症狀改善的時間，定義為從隨機分組到出院的時間，或到按照多組既定標準出現病情改善的時間，以先到者為準。該試驗計劃入組160名患者。
這是英勇之舉。在這次大規模疫情暴發期間，湖北醫護人員冒著被感染的極高風險為患者提供治療。正如我們在2014年西非埃博拉暴發期間所觀察到的那樣，面對疫情，獲得高質量的臨床試驗數據來指導患者的治療非常困難，而且隨機設計的可行性也受到了質疑[3]（我們可以做得更好——在疫情暴發時改善患者結局）。然而，曹彬的研究團隊意志堅定，他們不僅獲得成功，而且最終招募的患者數量（199）超過了原定目標。
不幸的是，試驗結果令人失望。在臨床病情改善這一主要終點方面，未能觀察到獲益：兩組的中位時間均為16天。但是某些次要終點的結果很吸引人。洛匹那韋聯合利托那韋治療組的死亡人數略少；但鑑於患者數量較少，而且基線時標準治療組的患者似乎病情更重，因此這一觀察結果很難解釋。
將洛匹那韋聯合利托那韋治療組在隨機分組之後、但是首次給藥之前死亡的患者排除之後，結果就更令人鼓舞；但是由於對照組並未排除此類死亡病例，因此這種做法存在爭議。另一方面，該項試驗是一項開放標籤試驗，瞭解治療分組的臨床醫生將評估研究終點或可能影響研究終點，他們很容易產生偏倚。 需要注意的重要事項是兩組都存在異質性，兩組患者接受了多種其他治療方法，包括其他藥物治療，例如干擾素（11%）與糖皮質激素（34%）。
次要終點既提供了希望的理由，也提供了沮喪的理由。洛匹那韋聯合利托那韋治療組的死亡數量略低。然而，洛匹那韋-利托那韋顯然對病毒排出沒有影響。據信該藥物可以直接抑制病毒複製，但該藥物無法降低病毒載量，而且病毒核酸持續陽性，這些結果強烈表明該藥物並不具備期望的療效。由此，儘管這些藥物可能有一定的療效，但很難觀察到。
為什麼洛匹那韋聯合利托那韋治療未能更有效？兩個主要因素可能在起作用。首先，作者選擇了一個特別具有挑戰性的人群。該研究招募的患者處於感染晚期，並且已經出現相當嚴重的組織損傷（對照組中肺功能受損而且死亡率為25%即為證明）。即便高效的抗菌藥在晚期細菌性肺炎中的療效也有限。其次，
洛匹那韋並非針對SARS-CoV-2的強效藥物。與接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者的血藥濃度相比，洛匹那韋抑制病毒複製所需的濃度相對較高。目前，我們對SARS-CoV-2在患者體內複製的組織中的藥物濃度知之甚少。該項試驗在病毒鑑定出來後幾天內就開始了，並且病毒感染檢測方法的研發和部署非常迅速，這就意味著檢測方法的特性尚未充分確定。值得注意的是，通過鼻咽拭子篩檢出SARS-CoV-2陽性的患者中，有35%的患者在第1天隨診時的口咽拭子檢測結果為陰性。這是由於評估部位、患病時間、檢測方法的不同導致的，還是疾病的自然演變導致的？
此外，42%的患者在第28天時呈病毒載量陽性，但當時的定量檢測結果顯示病毒水平較低，很可能接近檢測閾值。由於檢測出的是核酸，故而陽性結果不一定表明患者排出傳染性病毒。這些數據表明，對重症患者康復後傳播能力的評估將是控制病毒播散的首要問題。
儘管洛匹那韋-利托那韋對Covid-19患者似乎沒有較高療效，但本研究仍有許多重要價值。研究人員適當地將速度放在第一位，設計了一個可以快速得出答案的試驗。我們從他們的工作中學到的東西有助於設計新的試驗。很明顯，在疫情期間快速啟動高質量的隨機臨床試驗是可能的，即使在武漢這樣疫情暴發的艱難環境中也是如此。由於危險的冠狀病毒疫情仍在持續，這些試驗結果，無論是令人信服的陽性結果還是令人信服的陰性結果，對於臨床診治都至關重要。
參考文獻
1. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Comm 2020;11:222-222.
2. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.
3. Baden LR, Rubin EJ, Morrissey S, Farrar JJ, Drazen JM. We can do better — improving outcomes in the midst of an emergency. N Engl J Med 2017;377:1482-1484.
4. Lopinavir/ritonavir (Kaletra). North Chicago, IL: AbbVie, 2019 (https://www.rxabbvie.com/pdf/kaletracap_PI.pdf. opens in new tab) (prescribing information).
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