眾多艾滋病患者期盼的長效雙藥組合注射劑Cabotegravir/Rilpivirine（CAB/RPV）喜獲FDA批准上市。這是世界上第一個長效的抑制HIV-1病毒藥物，每月肌肉注射一次，一年給藥僅12天。CAB/RPV的獲批，宣告雙藥注射組合療法的時代正式來臨。
Cabotegravir是ViiV Healthcare開發的整合酶抑制劑，Rilpivirine是強生旗下Janssen Sciences Ireland UC開發的非核苷逆轉錄酶抑制劑。Rilpivirine的片劑已於2018年11月在中國獲批上市。
圖1. Cabotegravir和Rilpivirine結構式
ViiV Healthcare成立於2009年，由葛蘭素史克（Glaxo Smith Kline）和輝瑞（Pfizer）共同成立的一家專業研發HIV公司，分別擁有85％和15％的股權。2012年10月，鹽野義（Shionogi）宣佈加入ViiV Healthcare，ViiV Healthcare將獲得兩家合資資產的獨家全球權利。三家的的股份分別為GSK：76.5％，Pfizer：13.5％，Shionogi：10％。
該藥的獲批是基於兩個關鍵的臨床III期試驗，FLAIR（First Long-Acting Injectable Regimen，NCT02938520）和ATLAS（Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression，NCT02951052）。
非劣效性臨床療效
FLAIR開始於2016年9月，是一項隨機、開放、多中心、平行非劣效性臨床III期研究，針對已接受20周Triumeq（阿巴卡韋+拉米夫定+多替拉韋的三合一複方藥）誘導治療實現病毒學抑制的HIV-1初次感染者。研究中，患者口服完成20周的Triumeq，隨機轉到CAB/RPV注射治療（每4周給藥一次）或繼續接受Triumeq，主要終點是評估第48周的病毒學失敗率。2020年3月9日的逆轉錄病毒和機會感染會議（CROI）上公佈了96周的數據。兩次的數據得出CAB/RPV雙藥組合與Triumeq具有非劣效性臨床療效，具體數據見表1。
表1. FLAIR的兩組給藥方案非劣效性結果比較
ATLAS緊隨FLAIR開展，是一項開放、陽性對照、多中心、平行非劣效性III期研究，主要針對正接受穩定劑量的口服抗逆轉錄病毒方案治療並實現病毒學抑制的HIV-1感染者。研究中，患者隨機分配入組到CAB/RPV注射治療（每4周給藥一次），或繼續接受其當前抗逆轉錄病毒方案，主要終點是評估第48周的病毒學失敗率。該研究中的抗逆轉錄病毒方案是一種標準口服三藥方案，由2種核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）與第三種藥物（整合酶鏈轉移抑制劑 [NI] 或非核苷逆轉錄酶抑制劑 [NNRTI]，或蛋白酶抑制劑[PI]）組成。
同樣截止到2019年3月份，616名患者給藥48週數據顯示ATLAS研究達到了主要終點。詳見下表2。
表2. ATLAS的兩組給藥方案非劣效性結果比較
耐受性良好
兩個關鍵臨床III期試驗總計入組1,100多名患者，統計安全性數據得出CAB/RPV雙藥組合的耐受性良好。FLAIR試驗和ATLAS試驗出現的嚴重不良事件僅為6.4%和4.2%，注射部位反應也都很輕，98%以上為輕度或中度。整個試驗出現耐藥概率十分低。在FLAIR試驗中，CAB/RPV治療組僅有1%受試者（3例）因出現非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）和整合酶抑制劑（INSTI）耐藥導致病毒學失敗，不過這3例受試者均來自俄羅斯，耐藥亞型為HIV-1 A1，屬於俄羅斯、東歐和東非的常見耐藥類型。
患者對長效雙藥組合的滿意度調查
ViiV Healthcare針對艾滋病患者第一次使用長效注射治療方案，特意進行HIV-1治療滿意度調查。FLAIR試驗中，將第48周繼續口服治療與口服治療轉為長效注射的相比，患者的治療滿意度顯著提高。90.8％（257/283）傾向於長效注射方案，而0.7％（2/283）傾向於先前的口服治療。ATLAS試驗中， 86.4％（266/308）傾向於長效注射方案，僅2.3％（7/308）傾向於之前的口服治療。
每年給藥頻率 12次 VS. 6次
除了以上兩個關鍵臨床III期試驗，2017年10月，ViiV Healthcare啟動了ATLAS-2M，這是雙藥聯合療法臨床試驗計劃的一部分。該研究旨在比較48周的治療期間內，HIV成年感染者每2個月與每1個月注射長效CAB/RPV的非劣抗病毒活性和安全性。ATLAS-2M研究達到了其主要目的：在48周的研究期內，成人HIV感染者每2個月注射一次CAB/RPV與每月注射一次，臨床療效、總體安全性、病毒學應答和耐藥性結果均保持一致。雖然ViiV Healthcare沒有將ATLAS-2M的數據進行NDA註冊申請，但ATLAS-2M的積極數據進一步提高CAB/RPV對患者的吸引力，部分患者相對於每日一次的藥片，更傾向於長效注射方案。
2019年7月份，聯合國艾滋病規劃署發佈了《全球艾滋病最新情況》。統計出 2018年全球約有3790萬人攜帶艾滋病病毒，2330萬人正在接受抗逆轉錄病毒治療，170萬人新感染艾滋病病毒，與2010年相比下降了16％，77萬人死於艾滋病相關疾病，比2010年下降了33%。全球新感染艾滋病病毒16萬兒童，比2010年減少了41%。根據中國疾病預防控制局的統計，我國艾滋病例從2013 年末的 80.9 萬人增至 2018 年末的 125 萬人，年增長率高於全球水平艾滋病。2018年中國艾滋病發病數為64170例，死亡人數為18780例；2019年前7個月發病數為39483例，死亡人數為11454例。
對於艾滋病患者，傳統的抗病毒治療方案是高效聯合抗反轉錄病毒治療（HAART，俗稱“雞尾酒療法”），即將HIV複製需要用到的三種酶——反轉錄酶、整合酶和蛋白酶進行聯合抑制，從而避免單一用藥產生的抗藥性。雞尾酒療法的提出及臨床療效將HIV從致死性疾病轉化為一種可控的慢性疾病，預期患者壽命達到普通人群相似的水平。
在過去的20年裡FDA先後批准了超過30種HIV新藥，其中Gilead和GSK共同主導著HIV市場，佔據了91%的HIV處方藥，然而針對HIV療法的研發，Gilead和GSK採用了不同的策略。相比較Gilead傳統的雞尾酒療法，致力於艾滋病藥物研發的GSK更傾向於減少服藥數量，GSK相信只要擁有更高效的抗病毒成分，雙藥療法不僅可以具有與雞尾酒療法一樣的療效，而且還可以減少高昂的藥價負擔及多藥帶來的毒副作用，提高依從性。目前GSK已將多種雙重藥物的療法推向了市場。其中包括Juluca和Dovato。Juluca是2017年11月FDA批准用於治療HIV感染的成年患者，由HIV整合酶抑制劑Tivicay和非核苷逆轉錄酶抑制劑Rilpivirine組成。Dovato是2019年4月份FDA批准的用於以前沒有接受過抗逆轉錄病毒治療且對DTG或3TC沒有已知抗性治療的成人HIV感染，是由Tivicay和Lamivudine兩種藥物組成。
HIV整合酶藥物
GSK推出的雙藥療法中均包含了HIV整合酶抑制劑，該抑制劑作為世界上治療艾滋病最常用的一種藥物，幾乎所有的艾滋病研發公司都在關注，小編整理了目前市場上已有的HIV整合酶抑制劑藥物，詳見下表4。從下表可以看出GSK的研發藥物已佔據半壁江山。早期的口服HIV整合酶抑制劑已聯合其他酶抑制劑上市，此次獲批的創新型的長效注射雙藥組合療法CAB/RPV打破了傳統的口服藥物組合，給HIV患者帶來更多的治療選擇。
表4. 國際上活躍的HIV整合酶抑制劑研發管線
國內常用的HIV藥物
面對龐大的艾滋病患者，國內主要的治療方式是雞尾酒療法，主要包括5大類藥物（分別是核苷類反轉錄酶抑制劑[NRTIs]、非核苷類反轉錄酶抑制劑 [NNRTIs]、蛋白酶抑制劑 [PIs]、整合酶抑制劑 [INSTIs]、膜融合抑制劑 [FIs]及CCR5抑制劑）。對於初治患者推薦方案為2種NRTIs 類骨幹藥物聯合第三類藥物治療。第三類藥物可以為NNRTIs或者增強型PIs或者INSTIs。目前市場上常用的藥物有齊多夫定/拉米夫定、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、奈韋拉平/齊多夫定/ 拉米夫定、依非韋倫等。
國家為推動國內艾滋病患者可使用更先進的藥物。2019年的醫保目錄中就包括了兩種治療HIV的藥物，Gilead的艾考恩丙替片（捷扶康）和丙酚替諾福韋片（TAF）。兩者價位的降幅分別為56.7%和54.3%，為國內艾滋病患者帶來利好消息。除進口藥物之外，國內也有1類的艾滋病創新藥物的研發，小編整理如下表5。
表5. 國內抗HIV藥物研發情況
藥渡觀點
艾滋病已成為一種慢性疾病，雞尾酒療法臨床療效顯著，但多種藥物長期結合，患者的依從性與藥物的毒副作用會成為今後治療艾滋病的棘手問題。長效組方“Cabotegravir+ Rilpivirine”的獲批，成為雙藥聯合計劃的典型代表，不僅減少安全性問題，更能提高患者的依從性。GSK正在探索這種治療方法，並正在積極創建一個長期的抗艾滋病雙藥聯合時代。
由國內艾滋病藥物研發來看，國內基本還是靠傳統的口服雞尾酒療法進行艾滋病的治療。但隨著近年來艾滋病藥物被列入基本藥物目錄，且艾滋病新藥註冊被納入優先審評，中國的艾滋病治療市場逐漸進入良性循環階段，市場機遇變大；眾多艾滋病品種相繼進入臨床不同階段，國產新藥開發連續性較好，相信不久，中國將相繼產出更多本土化的艾滋病治療藥物。
ViiV Healthcare 官網
中國艾滋病診療指南
CDE網站
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