鄯善國原名樓蘭國，王庭叫扞泥城，有1570戶人家，14100人口，勝兵2912人，有輔國侯、卻胡侯、鄯善都尉、擊車師都尉、左右且渠、擊車師君各一人，譯長二人。在西域算是一個比較大的國家，因此屬於匈奴和漢朝重點拉攏的對象。國內多沙鹼地，不出產農作物，依靠向鄰國購買糧食生活。國內產玉，植物主要有蒹葭、蘆葦、怪柳、胡桐、白草。居民逐水草而居，多驢、馬、駱駝。山上產鐵礦，能自己做兵器。
張騫出使西域之後，向漢武帝建議派使臣前往西域各國，交結這些國家。漢武帝同意了，派出的使者多的時候一年有十多批。這些使者要經過樓蘭、姑師的地盤，這兩個國家都屬於匈奴的勢力範圍，他們充當匈奴的耳目，派兵阻擋漢使的前進，還劫持了漢使王恢等人，朝廷對他們憤恨不已。有從西域回來的使者告訴漢武帝，樓蘭國是城邦國家，沒有什麼兵力，很容易攻打。漢武帝便派遣趙破奴帶領西域各國兵士以及漢軍共數萬人去攻打姑師。因為王恢吃過樓蘭的苦頭，漢武帝便命令他協助趙破奴帶軍。趙破奴親率700名士兵為先鋒，一舉攻下樓蘭和姑師，其他數萬人的後備部隊只是走了一趟路，根本沒有用上。這大概也是趙破奴並沒有相信使者所說的“兵弱易擊”的原因。這一次軍事行動震撼了整個西域，烏孫、大宛等西域強國都看到了漢朝的實力，不得不重新考慮和漢朝的關係了。
樓蘭投降了漢朝，匈奴聽說以後，發兵攻打它。樓蘭承受不了，便送一個兒子到漢朝當人質，送一個兒子到匈奴當人質，幸虧當時沒有實行計劃生育，否則樓蘭王也沒那麼多兒子可送。後來二師將軍李廣利攻打大宛，匈奴本來想半途攔截，但是李廣利兵力太威猛，他們無可奈何，只好在李廣利過去之後派人到樓蘭國，讓樓蘭國阻擋漢朝後面的使者，不要讓他們和前線的李廣利互通消息。當時李廣利的後備軍隊在任文的率領下屯兵玉門關，偶然捕獲了幾個匈奴士兵，從他們口中知道了樓蘭王國要攔截漢朝使者的消息，趕緊上報朝廷，朝廷下令逮捕了樓蘭王。任文把樓蘭王帶到長安，漢武帝責怪他幫匈奴做事，他說：“我們是小國，夾在兩個大國的中間，如果不兩面討好就無法生存。希望我們能舉國遷入漢朝的地盤上，這樣就不會幫助匈奴了。”漢武帝覺得他的話也是道理，因此並沒有責罰，讓他回國了，而且不再過問他兩面討好。但匈奴卻因為漢朝並不追責而不信任樓蘭王了。
樓蘭王送到漢朝當人質的兒子仗著自己是王子，行為不端，經常違法亂紀，被漢朝實施了宮刑。樓蘭王死後，國內派人想要回這個兒子，漢庭已經把人家的兒子閹了，放回去肯定會惹起禍端的，只好說，皇上特別喜歡他，不想讓他回去，要不你們另立一個吧。樓蘭只好立了故樓蘭王的另一個兒子繼承王位。新樓蘭王繼位之後，漢朝又讓他送一個兒子到長安來當人質，同時，新樓蘭王也送了一個兒子到匈奴當人質。後來，這個新樓蘭王也死了，成了又一個故樓蘭王，匈奴先聽說這個消息，立即把他們國內的樓蘭王之子送回去，繼承了王位。漢朝沒有搶到先機，便命令新的樓蘭王入朝覲見，皇帝會重賞他。新樓蘭王的後妻是他的繼母，她說，前面樓蘭王已經送了兩個兒子到漢朝了，都沒有送回來，你還敢特意去長安啊？新樓蘭王聽從了她，對前來的漢使說：“剛繼承了王位，國家還沒有穩定，走不開，計劃後年到長安面見天子。”漢朝也只好聽憑他了。
樓蘭國在西域絲綢之路南道的最東端，領土和漢朝接壤，土地貧瘠沒有水。每次漢朝使者經過的時候，都需要樓蘭國揹著糧食和水迎送他們，還經常受到這些使者的責罵。他們一氣之下，就不再為漢朝使者服務了，後來在匈奴的挑撥之下，殺了幾撥漢朝使者。樓蘭王國漸漸成了汗王朝的一顆毒瘤。而朝廷則偏向於認為樓蘭王國是因為國王是匈奴人質，因而偏向與匈奴。樓蘭王的弟弟尉屠耆和他想法不合，便離開樓蘭來到長安，向皇帝說明了樓蘭王的變化。
天風四年，大將軍霍光派遣平樂監傅介子去處理樓蘭王國的事情。傅介子帶著幾個武林高手，帶著一些金銀寶貝，對外宣傳這次的目的是奉皇帝之命賞賜西域各國國王。來到樓蘭，騙樓蘭王說賞賜的珍寶中也有他的份，樓蘭王很高興，請傅介子喝酒，喝醉了，傅介子拉著樓蘭王到一邊說悄悄話，就在這時候，傅介子帶的武士中的兩名突然衝出來，從後面刺死了樓蘭王。
樓蘭國陪同的貴族們見狀大驚失色，各自逃命。傅介子大聲喝止說：“樓蘭王背叛漢朝，天子讓我誅殺他，立現在在長安的他的弟弟尉屠耆為樓蘭王。現在漢軍已經快到來了，你們要是敢動，連國家都給你們滅了！”那些貴族們面面相覷，誰也不敢動，傅介子斬了死樓蘭王的首級，帶到長安，懸掛在城北城樓上。傅介子立了此大功，被封為義陽侯。漢朝政府立了尉屠耆為樓蘭王，把樓蘭國更名為鄯善國，刻了新的印璽，賞賜宮女給他當夫人，還賞賜了很多珍貴東西，用朝廷驛馬給他拉回去。丞相將軍率領文武百官把他送到城門外。尉屠耆對皇帝說：“我在長安時間很久了，現在回去，勢單力弱，而被刺的樓蘭王的兒子還在，我害怕被他殺了。樓蘭王國中有一座城名叫伊循，土地肥沃，希望您派遣醫院將領在那裡屯兵種植，同時我也能借助他的聲威。”漢朝政府便派了一名司馬帶領40名軍士在伊循屯田，同時監督樓蘭國內動向。後來在伊循設置了屯田都尉。
折騰了好幾個回合，樓蘭終於歸屬了漢朝。
上面講到樓蘭，在傅介子殺了安歸之後，樓蘭王國作為一個名稱就已經壽終正寢，改稱鄯善王國，但是國家還存在，變了一個名字而已；當然，為了漢朝政府統治的需要，還在其他地方做了一些變化。
漢明帝永平八年，在莎車王的帶領下，塔克拉瑪干諸國反叛漢朝，鄯善以西道路都被阻斷，當時的伊循屯田將軍馮奉世奉朝廷命令護送從西方到中原的中西各國旅行者。馮奉世以鄯善國兵力為基礎，徵調了西域還從屬於漢朝政府的各國兵力共15000人，舉兵進攻莎車，莎車戰敗，莎車王自殺，頭顱被馮奉世載入長安。馮奉世順利完成任務，這和鄯善國的支持分不開。
西漢末年，王莽建立起短命王朝新朝。以前，西漢政府頒發給西域各國國王的印信名叫“璽”，而頒發給中原各級行政機構長官的印信名叫“章”，璽更能體現西域各國的地位，王莽為了體現自己作為中央王朝的權威，把西域各國的印信改頒為“章”，在名義上把西域各國的諸侯國地位下降為直轄行政區地位，惹惱了西域各國，莎車王因此又一次帶頭反叛。莎車的後臺是匈奴，因此這一次動亂事實上還是中原政府和匈奴之間的鬥爭。在西域各國看來，漢朝統治和匈奴統治相比，漢朝仁慈得多，匈奴完全把他們當奴隸看待，因此很多都願意從屬於中原王朝。在鄯善國的帶領下，公元15年，西域17國派出使節來到新朝，這些使節基本都是各國國王的兒子，準備作為人質抵押給中原王朝的。他們希望中原派兵攻打莎車王，為西域各國消除戰患，但當時王莽的一系列書生氣的改革已經弄得舉國上下烏煙瘴氣，沒有力量兼顧西域，只是賞賜了一些東西作為對他們的忠心的嘉許，然後打發他們回去。這17個兒子到了敦煌，請求敦煌太守留下他們，以讓莎車王認為有一個都護在支持他們。但最後，西域亂局愈演愈烈。
莎車王首先派人來找到鄯善國王，要求他斷絕和中原王朝的聯繫，鄯善王斷然拒絕，還把莎車王派來送信的使者殺了，莎車於是攻打鄯善，鄯善王逃入南部的山裡，也就是今天的阿爾金山。莎車屠殺鄯善國一千多人而歸。接著，莎車又攻打龜茲，那些自願扣押在敦煌的王子們再也坐不住了，既然莎車並不因為他們歸附中央王朝而有所懼怕，他們留下來也沒有什麼意義了，因此紛紛回到自己的國內。
鄯善國王並不甘心，還給中央王朝寫了一封信，表示希望自己以送子入朝為質的方式，讓東漢王朝派兵駐紮。東漢王朝國力孱弱，無法答應他的要求，說：“如諸國力不從心，東南西北自在也。”換成現代漢語來說就是該怎麼辦你們自己看著辦，哪怕投降也不會責怪你們。而真的，西域諸國多數都重新臣服於匈奴了。
很意外的情況出現了，在這中原政府沒有管到的幾十年裡，鄯善王國強大起來了，它的勢力擴張到了尼雅河邊，絲綢之路南線東邊部分的城郭諸國都受鄯善國的統治。這統治並沒有維持多久，但是這小城郭諸國在脫離了鄯善的直接統治之後，組成了以鄯善國為盟主的聯盟，在強大的鄯善國的帶領下以一個整體存在於西域，對抗來自周邊各強大勢力的干擾。
東漢的勢力重新回到西域之後，把主要據點放在了伊吾，當然這並不是在他們眼裡，鄯善和其他各國一樣只是一個普通國度，沒有那麼特別重要了，而是因為東漢政府的觸角還達不到更遠的地方。這事在班超帶領三十六名部下出徵西域各國之後得到改善。
班超從伊吾出發，第一站便是鄯善。那時候的鄯善已今非昔比，再也不是西漢時代對中原王朝忠心耿耿的了，他們知道漢朝的強大，但同時又不能得罪匈奴，所以在班超剛到達的時候，還比較熱情，很快匈奴也派了使者來了，他們對漢朝使者的態度有了轉變。班超敏銳地捕捉到了這種轉變，並且正確分析出這是鄯善國王廣利害怕得罪匈奴的緣由，於是使出了一個釜底抽薪的計策，率領三十多名部下截殺了匈奴使者，放火焚燒了他們的住地。這下子，廣利可能是考慮到匈奴使者被漢朝使者殺害，匈奴一定會追究自己保護不力之罪，他無力對抗，只能投向漢朝。
孤膽英雄班超利用睿智比較簡單地解決了鄯善國的歸屬問題，但這並不是就把鄯善國放在了和西漢時期同等重要的位置，漢朝駐軍主要還是在伊吾，班超被任命為西域都護以後，駐地在龜茲，鄯善依然屬於西域諸國中普通的一員。公元119年，敦煌長史索班在匈奴和車師后王國的聯合攻擊下全軍覆沒，朝廷派曹宗率領5000人攻打匈奴，取得了成功。這時候的東漢王朝在內部力量拉鋸戰的消耗下已經大不如前了，因此朝廷有人主張關閉玉門關，放棄西域，班超的兒子班勇力排眾議，主張繼續經營西域，並得到了朝廷的首肯。班勇來到樓蘭城，班勇的意見本來要在那裡駐紮500人的軍隊，鄯善作為一個軍事要塞重被提升到重要地位，但不知道為什麼最終沒有駐軍，只是在柳中駐紮了500名士兵。柳中就是今天的鄯善縣魯克沁鎮，它在天山北坡，而樓蘭在天山以南。
鄯善國最後一次出現在歷史記載裡，是在南北朝時期的北魏時候，北魏朝廷派索勱率領敦煌士兵1000人到樓蘭屯田。這裡的樓蘭應當指的是樓蘭城，也就是今天的羅布泊旁邊的古樓蘭城遺址這地方，當時還是適合種莊稼的，不像現在成了死亡之地。當時這裡有一條河流經過，可以用來灌溉。不過這1000名士兵到底屯田到什麼時候，為什麼離開了，索勱的命運如何，鄯善國和北魏政權是一種什麼樣的關係，通通沒有記錄。連鄯善這個國家也再也沒有在歷史上出現過，是因為風沙的侵襲人們搬走了，還是因為戰爭舉國滅亡，還是因為瘟疫人們群體死亡，還是其他什麼原因？後人有過太多太多的推測，每一種推測看起來都有充足的理由，但是每一種推測都得不到真實證據的映證。樓蘭，鄯善，作為一個國家從此煙消雲散，走進空濛。
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