因明武宗無子，皇爺爺明孝宗朱佑樘的侄兒朱厚熜入嗣大統，是為明世宗。明世宗登基前後，因時任內閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母為皇叔父母，導致“大禮議”之爭。最終明世宗掃滅宦官和權臣勢力，總攬朝綱。
明世宗信奉道教，信用方士，為求長生不老，要以"吸風飲露之道"成仙，命宮女們凌晨即往御花園中採露，導致大量宮女因之累倒病倒，楊金英等十數名宮女趁明世宗熟睡之際企圖用黃綾將其勒死，一個膽小的宮女因害怕，報告給方皇后。方皇后趕到，將宮女們制服、並下令斬首，首犯凌遲處死。明世宗時期外患不斷，戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，為隆慶開關奠定基礎。
朱厚熜劇照
明世宗駕崩，皇太子朱載垕即位，即明穆宗。明穆宗即位後啟用老師張居正，隆慶初年，位處執政之首的世宗舊臣徐階策動朝官彈劾高拱，高拱辭官回鄉。高拱亦不甘示弱，一年後策動朝官彈劾徐階，徐階被迫退休。
幾年後穆宗因中風突然駕崩，年僅十歲的皇太子朱翊鈞繼位，是為神宗，改元萬曆。張居正聯合司禮監掌印太監馮保歪曲高拱想專權，神宗將高拱免職，以張居正取代他的位置。張居正輔政期間，裁撤冗官，抑制豪強，改革賦役，重用抗倭名將戚繼光總督薊、昌、保三鎮練兵鎮守長城，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。史稱萬曆中興。張居正是明代唯一生前就被授予太傅、太師的大臣，於萬曆十年病逝。
朱翊鈞劇照
張居正死後，二十歲的神宗才得以親政，便在民間大選嬪妃，一天就娶了“九嬪”。不過神宗主持了著名的“萬曆三大徵”。先後在明王朝西北、西南邊疆和朝鮮展開的三次大規模軍事行動，鞏固了漢家疆，但軍費消耗甚鉅。
萬曆十四年底，朱翊鈞開始沉湎於酒色之中。由於神宗從小受張居正的嚴格教育導致了逆反心理，查抄了馮保、張居正的家產，就讓太監張誠全部搬入宮中，歸自己支配。張居正的改革措施被廢除，復職張居正革除的冗官，神宗日夜縱酒，醉怒殺人。為了掠奪錢財，他派出宦官擔任礦監稅使，到處敲詐勒索，蒐括民財，民怨四起。
張居正劇照
當時王恭妃生子常洛，鄭貴妃生子常洵。恭妃王氏是太后的侍女，神宗探望慈聖太后時索水洗手，私下臨幸了王氏，礙於面子秘而未宣，太后問起才承認，之後生下皇長子，王氏被封為恭妃。
當時因鄭貴妃得寵，神宗想違背"立嗣以長"的祖訓，冊立朱常洵為太子，遭到東林黨的反對，神宗藉口皇后無子嗣，遲遲不立太子。神宗因立太子之事與內閣爭執，索性不出宮門、不理朝政、不郊、不廟、不朝、不見、不批、不講，引發了長達十五年的建儲之爭，激化朝內黨爭。萬曆二十九年神宗不得已冊立朱常洛為太子，朱常洵為福王。
福王也沒有就任藩地，而是留居京城，皇帝誰都不見，可是對福王卻朝問昔答，就這樣又過了十年。有個叫張差的人，手持木棒闖入太子的居所--慈慶宮，並打傷了守門太監。張差被審時，供出是鄭貴妃手下太監龐保、劉成引進的。時人懷疑鄭貴妃想謀殺太子，篡奪太子之位。事涉鄭貴妃，鄭貴妃一再指天發誓，自明無他。神宗沒有細查，以瘋癲之罪公開殺死了張差，並密殺了龐、劉二太監，神宗一反常態，二十五年來第一次召見大臣，宣佈他的命令，將此案草草收場，福王只好離京就藩。張差梃擊案背後主使是不是鄭貴妃已無定論，也有人懷疑是太子自演自導的一出苦肉計，目的是藉此陷害鄭貴妃。而梃擊案真相究竟如何，恐怕無人知曉了。梃擊案遂成為晚明三大疑案之一。
由於礦監稅使橫徵暴斂，天災不斷，人民不堪重負，萬曆二十七年山東、湖廣等地發生暴動，二十九年江南、江西、雲南等地暴動，神宗也只翻看奏摺而不理。 北方努爾哈赤統一女真各部後於赫圖阿拉稱汗，建立後金政權，公開與明為敵，以殺祖殺父之仇“七大恨”告天，南下伐明，勢如破竹。
後金攻克撫順後，神宗才令兵部調十萬人，謊稱四十七萬。國庫空虛，軍餉不足，神宗不願自己出錢，於是追加天下田賦，三年三增。“薩爾滸之戰”明軍傷亡慘重，後金實力大增，由此明朝變攻為守。
神宗是明朝在位最長的皇帝，卻將大明弄得一塌糊塗，萬曆四十八年七月，神宗駕崩，八月其長子朱常洛登基，為明光宗。
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