明末有著名的三大案，南明也有三大案，這些大案都弄得最高統治者焦頭爛額。他們甚至搬出錦衣衛也白搭，因為錦衣衛的大佬們或多或少也投靠了正人君子們。儘管晚明三大案名氣更大，但南明的三大案對朱家江山的影響卻更大。
南明三大案分別是“大悲和尚案”“偽太子案”和“童妃案”，它們環環相扣，把弘光皇帝折騰地要死要活。三大案中“大悲和尚案”爆發於1645年1月12日，起因是西華門外發現了一個不剃髮不束髮好似穿越劇主角的怪人，他被人叫做大悲和尚，此人自稱是明神宗的兒子，終於吸引了弘光皇帝注意。大悲和尚被提督南京軍務的忻誠伯趙之龍抓捕並完成初審。此後阮大鋮接手了案件，因為這個和尚和弘光皇帝的政敵潞王見過面，此案就成了關係南明正人君子們和閹黨前途的大決戰。
在這一案件中馬士英並不是積極分子，因為他和東林復社的關係很複雜，並不願意看到東林復社團滅，他的連襟楊文驄就是復社重量級成員（黃得功能復出走的就是楊文驄的路子）。馬士英也是這一案件的受害者，他的盟友兵部尚書張國維要升遷為吏部尚書時被阮大鋮盯上，張國維也上了阮大鋮的黑名單，位列第三等級。大悲的供詞還直指馬士英，“在首都跟潞王關係不錯的很少，都是馬閣部的人，權柄都在他手上，所以大家都怕他，不敢行動。”
整個大悲案轟動了整個南明，阮大鋮一副穿越者掀桌子的架勢，搞出了十八羅漢、五十三參、七十二菩薩共143人的大清洗名單。關於這個案件幕後黑手是誰，至今依舊是眾說紛紜，有阮大鋮主謀說（這個最明顯），也有東林復社清洗叛徒的說法，（一度背叛東林黨，和阮大鋮走得很近的錢謙益也在其中，大悲和尚的供詞有“錢謙益在聖廟內討論保護潞王的事”）。這個案件水很深，但如果按照阮大鋮的意思嚴辦，南明朝廷那就啥都不用幹了，此案涉及的人員幾乎能把朝堂都清理一空。它涉及的省部級高官有：大學士四人，建極殿大學士史可法（鐵桿東林黨）、前文淵閣大學士高弘圖（東林黨、復社）、禮部尚書兼東閣大學士姜曰廣（東林、復社兩頭混）、前文淵閣大學士吳甡（復社元老）；尚書級別的官員六人：三位前吏部尚書張慎言、徐石麒、鄭三俊，三個現任尚書禮部尚書黃道周（福建漳浦人，天啟二年進士）、刑部尚書解學龍、兵部尚書練國事；侍郎級的高官有：前吏部左侍郎呂大器；地方總督則有：前漕運總督路振飛和現九江總督袁繼鹹（袁繼咸和左良玉關係很好）。
這個案件折騰了兩個多月後，終於在3月27日停止了。弘光皇帝下令殺了瘋和尚大悲，其他涉案人員都被放過。就在南明君子、小人圍繞這個案件撕逼期間，滿清開始南下，三月初七多鐸部進入歸德方向，三月二十一日多鐸拿下歸德，把南明勢力逐出河南。而在湖廣方向，三月二十五日和東林黨關係密切的左良玉也開始起兵，武力上訪要說法。
南明的君子們也被這個案件搞得火大。這是他們都承認的說法，黃道周在《潞王監國記》承認：“潞藩素有令聞。先年定策，以異議故，欲羅織諸士紳，是以有妖僧大悲之獄。及事稍解，為王之明、童貴人二獄所間，得不追論。然猶誅周鑣、雷演祚，則為是故也。”，在三月二十八日“偽太子案”開始大規模審理，弄出了“太子密詔”繼續鼓動左良玉清君側。四月份清軍打到徐州後，弘光帝當年的女人“童妃”又跑出來演狗血劇，弘光帝“否認三連”後還是鬧的滿城風雨，整個南明都懷疑他的身份。三大案剛結束，清軍就度過了長江，而弘光帝也因為這三大案的原因對滿朝文武都不信任，離開了南京，南明君子們獻出了自己的都城。
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