慢性粒細胞白血病（CML） 是一種常見的血癌，患者可通過酪氨酸激酶抑制劑（TKI）來控制病情。不過，在幾乎所有CML患者中，停用TKI藥物都會導致復發。雖然大多數CML患者都能終生使用TKI藥物，但還有約10%的患者會對TKI藥物產生耐藥性，並進展到晚期或原始細胞危象（BC）。
原始細胞危象（BC），是指慢粒白血病患者血液及骨髓中原始細胞達到或接近急性白血病水平，也稱為慢粒原始細胞危象或慢粒急變期。
慢粒患者最怕的就是急變，因為一旦進展到急變期，病情就會迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。但何時會發生急變，目前尚不能預測。
雖然已知許多基因突變與慢粒急變進展有關，但其背後機制仍不清楚，因而臨床醫生無法確定哪些慢粒患者有發生急變的風險，也無法及時進行治療 。
日前，來自新加坡國立大學醫學院、科學技術研發機構(A*STAR's)、新加坡基因組研究所(GIS)和新加坡總醫院(SGH)的科學家和臨床醫生設計出一些策略，可以識別那些有較高急變風險的早期或慢性期(CP)慢粒患者，同時設計了一種新的藥物組合，可以治療致命的慢粒白血病原始細胞危象（急變期）。
杜克大學-新加坡國立大學癌症與幹細胞生物學(CSCB)項目研究員Tun Kiat Ko博士說，他們採用最新的分子方法來建立“聚梳抑制複合物（PRC）”，從而改變了一組驅動慢粒急變進程的基因的調控。在大多數急變期慢粒病例中是常見的，即使是在引起白血病的不同突變裡。
牽住慢粒急變的“牛鼻子”
慢粒急變期的管理十分困難，因為原始細胞危象細胞會有複雜的分子變化，使其具有祖細胞特徵，並對BCR-ABL1 TKI產生耐藥性。由於慢粒急變比較罕見且具有遺傳異質性，因此難以建立預測模型，及開發有效的預測生物標記物和治療方法。
研究人員使用了全基因組和外顯子組測序、轉錄組和甲基化組譜、染色質免疫沉澱和高通量測序對74個CP和慢粒急變期樣本 進行了整合的多組學分析。通過基於通路的分析，他們發現，影響PRC通路成分的突變在慢粒急變期基因組中顯著富集。
研究人員開發了一個原始細胞危象集成模型，該模型有助於識別能逆轉原始細胞危象重編程的組合療法、新的PRC沉默腫瘤抑制基因(NR4A2)和預測CP疾病進展和耐藥性的基因表達特徵。
他們還設計了一種
新的藥物組合（地西他濱+PRC1抑制劑），逆轉了PRC對原始細胞危象的下游影響。同時，他們還開發了一些方法來識別哪些慢粒白血病患者有較高的TKI耐藥和急變風險。由於慢粒急變期會發生許多致癌基因突變，因此要找出那些關鍵基因作為重要靶點很有挑戰性。而一旦找到這些關鍵基因突變，就像牽住了慢粒急變的“牛鼻子”，可以開發出相應的靶向藥物組合來摧毀它，無需考慮患者身上無數的突變。
而這項研究提供了有力的證據，證實了聚梳抑制複合物（PRC）的功能紊亂會導致慢粒白血病急變。
SGH血液學系高級顧問Charles Chuah副教授說：“作為一名血液科專家，當我們用盡一切方案對慢粒急變期患者束手無策時，是非常令人沮喪的。而這項研究結果令我們大受鼓舞，希望患者能早日從中受益。”
目前，該團隊正在進一步研究如何識別有急變風險的慢粒白血病患者，以及確定為什麼首先會發生與PRC相關的關鍵事件。
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020004834/452673/An-integrative-model-of-pathway-convergence-in?redirectedFrom=fulltext
https://medicalxpress.com/news/2020-03-common-therapeutic-vulnerability-genetically-diverse.html
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