清軍在江南地區節節勝利，連續攻滅了南明的幾個小朝廷，顯示了其軍事力量的強大和迅捷。但是，清軍每攻取一地，燒殺擄掠，兵鋒所指，使江南一個個繁華之地變成了一片片頹垣廢墟，生產遭到嚴重破壞，人民生活更加痛苦。因此，江南人民紛紛起而反抗清軍的騷擾侵害。
在江南人民反抗清軍的鬥爭中，江南人民反剃髮鬥爭有著十分鮮明的特點，其中尤以江陰、嘉定人民的鬥爭驚心動魄。江陰人民推陳明遇、閻應元為領袖，立下“頭可斷、發決不可剃”的誓言，在 24 萬清軍的攻擊下，苦戰 81 天，最後終因糧食罄盡，江陰城被清軍攻破。
與江陰人民守城抗清的同時，嘉定也爆發了 10 多萬人參加的反剃髮鬥爭。嘉定人民在黃淳耀、侯峒曾的領導下，以微薄的兵力堅守孤城，後因連下大雨，土築城牆傾毀，清軍乘機攻進城內。此後，清朝統治者對嘉定人民的不斷反抗採取了血腥的鎮壓，先後對嘉定進行了 3 次大規模的屠殺，史稱“嘉定三屠”。嘉定人民參加武裝鬥爭有十幾萬人之眾，先後壯烈犧牲的約 2 萬人。
李自成犧牲後，大順軍尚存 40 餘萬人，他們在李自成的部將李過、高一功、郝搖旗、劉體純等人的率領下，在荊襄地區繼續堅持抗清鬥爭。1645 年秋，他們鑑於清軍進一步南侵的形勢，主動與唐王政府結合起來，共同抗清。1646 年（順治三年），清軍分三路向西南進攻，企圖一舉消滅明朝的殘餘勢力。在這個緊急時期，李過等率農民軍與駐守湖南的何騰蛟等合作，聯兵抗擊清軍，挫敗了清軍的攻勢。
1647 年（順治四年），清兵攻陷廣州、肇慶等地後，郝搖旗護桂王居柳州，並出擊桂林的清兵。此後，郝搖旗、李過與何騰蛟的軍隊，連續大敗清兵於嶽州、全州，收復了衡陽、長沙等地，形成了南明時期的第一次抗清高潮。但是，由於南明政權內部並沒有利用這種有利形勢舉行反攻，而是互相爭權奪利，給清軍以喘息的時機。
不久，清軍重新佔領湖廣和廣西，1649 年至 1650年間，何騰蛟被俘不屈而死，李過病亡，其子李來亨和郝搖旗等人被迫於 1651 年冬率農民軍轉移到巴東一帶，重建抗清根據地，組成了夔東十三家軍，繼續堅持抗清鬥爭。由於大順軍被迫轉戰巴東一帶，中南地區抗清鬥爭轉入低潮，到1651 年，桂王政權顛沛流離，已經到了日薄西山的地步。正在這時，李定國領導的大西農民軍出現在抗清的最前線，將抗清鬥爭推向了一個新的高潮。
張獻忠犧牲後，大西軍餘部由李定國、孫可望等率領，在川南、雲、貴一帶活動。1649 年正月，李定國、孫可望鑑於清軍進攻日益深入，主動提出願和桂王政府聯合抗清。1652 年 2 月，孫可望迎桂王居於貴州的安隆所。同年，大西軍發動了大規模的反攻。孫可望留守貴州，李定國東出廣西，下桂林，反攻湖南，南入廣東，清定南王孔有德兵敗自殺，大西軍兵鋒直指江西吉安，前後敗敵數十萬，取得桂王政府建立以來空前未有的大捷。同時，大西軍還與夔東十三家軍取得了聯繫。活動在東南沿海一帶的張煌言等人率領的抗清隊伍在此時也開始反攻，形成了第二次抗清的高潮。
在勝利的形勢下，孫可望個人野心膨脹。他受南明官吏的挑撥，發動了進攻李定國的內戰，兵敗後投降清軍。摸清大西軍底細的清軍於 1658年分三路向雲貴發動進攻，並屢次誘降李定國，均被拒絕。李定國在極端困苦的條件下，堅持抗清。1622 年，李定國在雲南邊境地區病死。
李定國死後，清軍調動四川、湖廣、陝西 3 省的兵力，圍攻夔東十三家軍，農民軍的處境愈發不利。在以後的戰鬥中，郝搖旗被俘不屈而死，劉體純也在與清軍苦戰中力竭自殺。1664 年（康熙三年），李來亨在清兵的重圍下糧盡援絕，全家自殺，大順軍餘部的抗清鬥爭最後在清軍的鎮壓下也歸於失敗。
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