尽管目前的疫情形势在国内趋于平稳，但国际疫情形势仍不容乐观，境外输入性病例仍在增多，身处国内的我们也不可放松警惕。对于卵巢癌患者来说，抗肿瘤治疗与防疫生活要统筹兼顾，在疫情后期也应继续注意防护。
作为最常见的妇科肿瘤之一，手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，然而卵巢癌的最大问题就是非常容易复发，而且是多次复发。维持治疗的目的是杀灭残余癌细胞，降低复发风险，延长无病生存的时间，已成为卵巢癌治疗的重要手段，为患者长期生存带来了新的希望。为更好地助益卵巢癌患者群体，华中科技大学附属同济医院妇瘤科副主任高庆蕾教授就患者最关心的十大卵巢癌维持治疗问题，为广大卵巢癌患者答疑解惑，并提供专业的指导意见，帮助患者在疫情后期更好地进行病程管理。
癌度：
卵巢癌维持治疗之前最初是限于BRCA突变，那目前在一线维持治疗上，其他人群有没有什么选择呢？
高教授：
最新版NCCN卵巢癌指南更强调维持治疗，维持治疗是近几年提出的一个概念，除了卵巢癌以外，很多其他类型的肿瘤都有涉及，包括血液肿瘤、乳腺癌、结直肠癌等。
✨ 卵巢癌其实更应该强调维持治疗，因为卵巢癌本身就是一个像慢病一样的多次复发、多线化疗的疾病，首先手术切除难以切干净，然后是化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），尤其是PR的病人，它一定会复发，而且随着复发次数的增加，它的无疾病进展生存期（PFS）是越来越短的。随着这种周期的不断缩短，再复发再化疗，最后铂敏感的状态变成了铂耐药。
✨ 对于卵巢癌患者而言，化疗是一个非常痛苦的治疗过程，她可能经历过几十次化疗，多线复发、多次复发的情况。因此，维持治疗实际上就是在肿瘤治疗达到完全缓解或部分缓解以后，继续进行药物的长期、低毒、有效、安全的治疗，主要目的是延缓复发。
✨ 维持治疗的著名试验大部分都是在卵巢癌中进行的，包括奥拉帕利的study19和SOLO系列研究，尼拉帕利的NOVA研究，基本上都是在BRCA突变的人群中做的，因为BRCA突变的人群确实是PARP抑制剂获益的最佳人群。
✨ PARP抑制剂的抗肿瘤机制是BRCA基因的合成致死效应。基因组每天都在受损伤，不管是外界的一些毒性物质，还是合成代谢中产生的一些物质导致的DNA损伤，基因组在修复它的过程中，需要完成多次单个碱基的高保真修复，也就是对所谓HR通路的修复，或叫同源重组缺陷的修复，只有通过这种修复，才能保证基因组能够高保真的复制合成。
✨ 一旦患者有BRCA基因突变，这种修复的路径就被堵死了。通俗的说，患者的正常细胞断了HRD通路一条腿，但另一条腿BRCA基因通路还是完好的，还能存活；而癌细胞的HRD通路断了，再用 PARP抑制剂断BRCA基因突变这条腿，这下两条腿都断了，癌细胞就活不成了，只有死亡，所以叫做合成致死效应。因此，最初的临床试验都是基于这种原理，用PARP抑制剂帮助BRCA突变患者抗癌。
✨ 随着研究的深入，PARP抑制剂从后线走到前线，尤其是去年的ESMO大会上报道的两个研究，一个叫做PRIMA研究，另一个叫做PAOLA-1研究，这些研究都处于一线维持治疗阶段，以便选择出更加适宜的获益人群。
基于这两项研究，最新版NCCN卵巢癌指南对这部分人群做了一个非常好的界定，清楚的表明了一线维持治疗到底适合哪些人群？应该选择什么样的药物？而且也做了清晰的分层建议，鉴于贝伐单抗在欧美国家已经作为一线维持治疗的基本药物了，这次的指南更新将有没有使用过贝伐单抗作为分层的重要因素考虑：
✨ 没有用过贝伐单抗的BRCA突变患者，推荐使用尼拉帕利或奥拉帕利；完全缓解的患者还可以推荐观察。绝大多数中国患者都属于这种情况，因为贝伐单抗在中国并没有获得国家药监局（NMPA）的批准用于维持治疗，国内医生在一线是不会给患者使用贝伐单抗的，大多数都用于后线治疗。
✨ 没有用过贝伐单抗的BRCA野生型或BRCA突变状态未知的患者，推荐使用尼拉帕利。
✨ 已用过贝伐单抗的BRCA突变患者，推荐使用尼拉帕利、奥拉帕利或奥拉帕利联合贝伐单抗。
✨ 已用过贝伐单抗的BRCA野生型或BRCA突变状态未知的患者，推荐奥拉帕利联合贝伐单抗或贝伐单抗维持治疗。
癌度：
患者开始维持治疗的最佳时间节点是什么？是不是手术后、化疗结束还是只要血常规正常就可以服用？疫情期间医院未恢复正常时，如果出现骨髓抑制，比如说白细胞减少，血小板降低，您建议怎么处理？
高教授：
大部分卵巢癌患者手术后需要化疗巩固，化疗结束评估达到CR或PR的患者才考虑维持治疗，化疗结束评估稳定（SD）或进展（PD）的患者，属于难治性卵巢癌的治疗。
✨ 化疗结束后，评估疗效达到了CR或PR，这时需要等待4-8周的时间，目的主要是让患者经过多次化疗后全身状况得到恢复。一般也不要超过8周，时间太长的话，PR患者可能复发，一般是间隔4周左右开始考虑查血常规、肝肾功能等项目，如果化验单结果满足耐受 PARP抑制剂的标准，就可以应用PARP抑制剂维持治疗。
✨ 疫情期间情况特殊，尤其是在武汉，医院目前只有急诊通道，这个星期才刚刚恢复一些专家门诊通道。如果疫情期间医院没有恢复正常，患者出现白细胞、血小板的降低，首先要看她出现的程度有多严重，如果是1-2级比较轻度的不良反应，建议她服用一些口服药物，包括一些升白细胞、升血小板的药物，患者在家服用就行了，比较方便。如果降低比较严重，尤其是3级以上的严重不良反应，建议通过急诊通道，针剂注射药物，这种情况也只有医院才能进行。医院的急诊药房还是常备的，通过急诊通道还是可以拿到这些升白细胞、升血小板的注射制剂给予注射。
癌度：
患者经过治疗达到完全缓解一段时间后，发现 CA125升高超出了正常范围，但影像学检查并未发现可见病灶。对于这部分患者是继续观察等待临床复发再行治疗，还是应该立即进行治疗？若选择了观察随访，是否会对预后产生不良影响？
高教授：
对这个问题不管是GOG系列试验，还是NCCN指南，都有一个不断认识和变迁的过程：
✨ 早期认为，如果CA125升高，即生化复发，是推荐立即治疗的；而现在经过一些大型的 RCT研究，证明了即使立即治疗，也并没有改变患者的预后。
✨ 到目前为止，最新版NCCN指南对这种情况的建议跟以前没有多大区别，还是根据主管医生的意见，可以立即治疗，也可以推迟治疗，等到影像学复发再行治疗。
✨ 医生的主要考虑因素：患者的CA125升高超出了正常范围，超出的幅度有多高？如果只是单次升高，要考虑炎性的可能，要去鉴别，这个时候更多的医生会认为，影像没有看到病灶，动态观测半个月以后再复查CA125指标，如果指标降到正常，就不用管它，如果指标还在持续升高，更多考虑为复发。
✨ 对于卵巢癌患者，影像学检查最常见的评价标准是全腹增强CT，当然全腹CT只能够评估盆腔或腹腔是否复发，如果患者的CA125持续升高，全腹CT又没有看到病灶，可以考虑做一个PETCT，从头到脚扫一遍，还是很容易查到病灶的。所以，即使观察随访也是短期的，而不是说长期的观察，并不会对预后产生多大不良影响。
癌度：
患者开始维持治疗以后，需要持续服用PARP抑制剂多长时间？中间如果停药了会不会影响药物的疗效？PARP抑制剂一线、二线维持治疗两年后，是继续用药维持还是停药合适？
高教授：
患者开始维持治疗后，我们一般还是鼓励其一直用药直到疾病进展，当然前提是化疗后达到CR或PR。
✨ SOLO-1和PAOLA-1这两个研究都是一线维持治疗阶段的研究，在二线维持治疗阶段，包括SOLO-2研究，用了两年的奥拉帕利，而PRIMA研究中，尼拉帕利用了三年，主要原因是PRIMA研究的入组患者中，高复发风险的比例更大一些，包括术后有残留的病灶或是PR的病人。
✨ 如果PARP抑制剂用了三年还没有病灶，可以考虑停药。如果一直都有病灶，带瘤生存，还是建议一直用药直到疾病进展。这也是为什么到现在，奥拉帕利最长的用药时间有超过6年的，尼拉帕利也有超过4年的。
✨ 如果出现了毒副反应，尤其是3级以上的毒副反应，一般会考虑停药，等血象或不良反应恢复了以后，再用原剂量服用；如果这样的情况出现两次，要考虑减量；如果患者两次减量后依然不耐受，只能停药。当然，如果停药时间过长，肯定会影响疗效的。
✨ 维持治疗两年后，如果影像上还没有发现病灶，CA125也正常，可以考虑停药。如果有病灶出现，或者CA125没有回到正常，还是建议一直用药直到疾病进展。
癌度：
对于无BRCA突变，HRD通路状态不明的患者，化疗结束后，维持治疗推荐什么方案呢？究竟是服药维持治疗还是空窗呢？
高教授：
BRCA突变的患者占了25%，体系和胚系的突变加起来不超过30%，70%的患者没有BRCA突变，加上HRD状态不明或HRD阴性的，大约能占到一半，也就是说卵巢癌有一半的患者通过PARP抑制剂治疗获益明显，有一半的患者获益不太理想。
那么化疗结束后维持治疗推荐有什么方案呢？按照最新版NCCN指南，首先要看患者是否用过贝伐单抗：
✨ 没有用过贝伐单抗的BRCA突变患者，尤其是有高复发风险的，推荐首选尼拉帕利，因为根据PRIMA研究结果，这种情况不用维持治疗的话，几乎一定会复发。此外，尼拉帕利也是目前唯一一个在HRD阴性患者一线维持治疗中做出阳性结果的药物。
✨ 既往用过贝伐单抗，HRD通路状态又未知的患者，推荐奥拉帕利联合贝伐单抗或贝伐单抗维持治疗。
✨ 一种情况可以空窗，即化疗结束后达到完全缓解又不愿意接受维持治疗的患者，不过我们还是建议这部分患者进行维持治疗。
癌度：
部分铂敏感复发或铂耐药的卵巢癌患者不愿意接受化疗，能不能直接使用 PARP抑制剂治疗？
高教授：
部分铂敏感复发指的是患者前线用铂基化疗后6个月到12个月之间复发，铂耐药患者指的是不到6个月复发，这两部分患者对铂都不太敏感。如果她不愿意接受化疗，能不能直接用PARP抑制剂呢？相信很多患者是希望用PARP抑制剂代替化疗的。
✨ 按照指南，铂耐药的患者考虑无铂的化疗方案，部分铂敏感复发（PSR）的患者依然考虑含铂化疗，PARP抑制剂还是作为维持治疗的效果更好一些。当然，如果这部分患者不愿意或不能接受化疗了，尤其是多线化疗后不耐受了，也可以用PARP抑制剂治疗。
直接使用PARP抑制剂治疗需要给患者分层，根据标志物状态来选择合适的药物：
✨ BRCA突变的患者，不管是奥拉帕利还是尼拉帕利，都比无铂化疗效果更好，三线和三线以上推荐直接用PARP抑制剂进行治疗。
✨ 没有BRCA突变但 HRD阳性的患者，三线和三线以上推荐使用尼拉帕利治疗。
✨ 既没有BRCA突变也没有HRD阳性的患者，鼓励她参加临床试验，或用PARP抑制剂尝试治疗。
癌度：
PARP抑制剂维持治疗的不良反应有哪些？和化疗相比哪个更严重？患者应该如何应对PARP抑制剂的不良反应？
高教授：
PARP抑制剂存在一些治疗不良反应，实际上在维持治疗阶段，不良反应与PARP抑制剂本身的高选择性和高效价是相关的。
✨ 和化疗相比，PARP抑制剂的不良反应相对较轻，总体来说分为两块，一个是血液性毒性，一个是非血液性毒性。医生更关注的是血液性毒性，因为血液性毒性有的时候特别严重，出现严重不良反应可能致命。
✨ 关于尼拉帕利的血小板毒性，我们可以通过降低用量的方式减轻毒性：基线体重超过77kg且基线血小板计数超过150,000/μL的患者，采用300 mg/qd的起始剂量；基线体重低于77kg或者基线血小板计数低于150,000/μL的患者，采用200 mg/qd的起始剂量。中国人的体重大多数低于77kg，采用200 mg/qd的起始剂量，有效降低了血小板毒性。
✨ 非血液性毒性主要指患者的症状和感受，比如说恶心、呕吐、乏力，常见主诉消化不良，食欲不振，这是最常见的非血液性不良反应。
✨ 不良反应与药物的剂量是有相关性的，虽然PARP抑制剂的毒副反应比化疗低，然而化疗有间隔期，不用每天给药，而PARP抑制剂需要每天服用，虽然其副作用很轻，但药物的累及毒性和带给患者的心理压力更大，因此我们需要根据实际情况调整剂量，缓解其不良反应。
总之，建议患者朋友们积极与主治医生沟通，及时就诊，有效管控不良反应。
癌度：
不同PARP抑制剂在食物和药物方面有什么服用禁忌？
高教授：
不同PAPR抑制剂的药物相互作用是不同的，药物与食物的相互作用也不同。
✨ 很多抗肿瘤药物都是通过非常经典的CYP3A酶代谢的，奥拉帕利就是通过CYP3A酶代谢的。
✨ 卵巢癌患者年龄偏大，常常合并有高血压、心绞痛等内科疾病，这些疾病需要服用一些常见药物治疗，而这些药物大多也是通过CYP3A酶代谢的。比如说治疗高血压的地平类药物，治疗心绞痛的地尔硫卓，抗感染的红霉素、氟康唑、环丙沙星，止吐药阿瑞匹坦等。当这些药物与奥拉帕利共同服用时，药物之间会相互影响。
✨ 有些食物也通过CYP3A酶代谢，比如西柚、酸橙汁等食物，要尽量避免与奥拉帕利同服，否则会影响奥拉帕利的疗效。
✨ 尼拉帕利具有独特的代谢机制，它是通过羧酸酯酶代谢的，与传统的CYP3A代谢途径不一样。临床使用中，当患者同步服用尼拉帕利和以上类型的药物和食物时，几乎不需要做临床剂量调整，而且尼拉帕利只需要每天服用一次，增加了患者服药的依从性。这不仅仅增加了安全性，也保证了患者服药期间的血药浓度的稳定性，有助于增强治疗效果，最大化患者的治疗收益。
癌度：
针对卵巢癌的基因检测，大体可分为BRCA基因检测、HRD基因检测以及全基因检测。请问患者选择哪种项目更具有临床意义，性价比更高？若进行基因检测，在哪些治疗节点取样更合适？
高教授：
基因检测是近几年的热点话题，靶向治疗和个体化精准治疗与基因检测密切相关。
✨ 最新版NCCN卵巢癌指南将BRCA基因检测作为一线推荐。BRCA基因检测的价格比较便宜， BRCA1，BRCA2两个位点检测只需要大约3000元。BRCA基因检测是卵巢癌基因检测的基础，也是针对所有卵巢癌患者的一个基础推荐。卵巢癌患者完成一线治疗后达到CR或PR，医生都会推荐使用PARP抑制剂维持治疗，这时候就需要了解自身的BRCA基因突变状态，以便选择合适的药物。
✨ HRD检测是对BRCA基因检测的有力补充，毕竟BRCA基因突变人群占比只有25%，还有多达75%的患者没有BRCA基因突变，通过HRD检测可以覆盖大约一半的人群。HRD检测是一个伴随诊断，前面我们提到HRD阳性的患者在三线和三线以上治疗时，可以直接用尼拉帕利治疗。如果仅仅只做BRCA基因检测，会漏掉很多HRD阳性患者，而这部分患者也是PARP抑制剂的受益人群，所以说我们也会建议部分患者做HRD基因检测。目前，HRD基因检测只有美国的两家公司可以做，一个是Myraid，另一个是FoundationOne，两个公司的标准也不一样，而且花费数万元对于普通患者还是过于昂贵了。
✨ 不少研究者包括我们的团队，都在做一些相关的HRD基因检测研究，希望能够在未来的一两年开发出针对国人的HRD检测panel，惠及广大卵巢癌病友，这是我们想推的HRD基因检测模式，也是卵巢癌的一个很好的发展方向，毕竟HRD阳性人群是PARP抑制剂获益的优势人群。因此，我认为HRD基因检测如果能做出好的检测试剂和方法，又能通过国家监管机构的批准，将来会是一个性价比更高的检测。
✨ 全基因组检测特别昂贵，目前起步价一般都是2万元，甚至还有4万元的。即便做了这种超豪华的检测，找到有效靶向药物的可能性也不大，而且好些药物在中国并没有上市，药物也不可及，更何况还有一些药物在国外也处于临床试验阶段。因此，除非患者的经济条件非常好，HRD或BRCA基因检测又都是阴性，难以找到有效的治疗药物，可以尝试做一个全基因组检测，看还有没有其他的靶点可用。除此之外，我们都不推荐患者做全基因组检测。
✨ 对于初治卵巢癌患者，强烈推荐行BRCA基因检测，未来很多省份将把它纳入医保，增加覆盖面和可及性。
✨ 没有BRCA突变的复发卵巢癌患者，建议行HRD基因检测。对于HRD阳性的患者，经过多线治疗后，PARP抑制剂尤其是尼拉帕利作为治疗药物也会有获益。
向全国广大医务工作者致敬！ 我们必将渡过疫情!
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