慢性乙型肝炎（CHB）患者获得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清学清除被认为是实现临床治愈（又称功能性治愈），HBsAg清除往往与良好的临床预后有关。HBsAg消失是否可以作为抗病毒治疗停药的节点？核苷（酸）类似物（NAs）安全吗？相比持续NA治疗，停药是否会导致更差的临床结局？
韩国首尔国立大学医学院Jeong-hoon lee教授等人为此进行了一项全国多中心研究，结果表明：在经NA治疗获得HBsAg血清学清除患者中，停用NA相比持续NA治疗，并未增加HBsAg复阳、HBV DNA重新被检测到和HCC发生的风险，相关内容提前在线发表在Gut杂志。
2020年3月24日提前在线发表
这项全国多中心研究纳入了来自韩国16家医院的276例患者，这些患者获得了NA诱导的HBsAg血清学清除：131例（47.5%）在HBsAg血清学清除后6个月内停止NA治疗（NA停药组）和145例（52.5%）继续进行NA治疗（NA持续用药组）。主要终点为HBsAg复阳，次要终点为HBV DNA重新检测到和罹患肝细胞癌（HCC）。
研究发现
在中位随访26.9个月期间（IQR=12.2～49.2个月），有10例患者（3.6%）经历了HBsAg复阳，6例（2.2%）重新检测到HBV DNA，以及8例（2.9%）发生了HCC。
单因素和多因素分析均显示：与NA持续用药相比，NA停药与HBsAg复阳无关，风险比（HR）分别0.45（95%CI = 0.12～1.76，log-rank P= 0.24）和0.65（校正后，95%CI=0.16～2.59，P= 0.54），详见图1。
第1、3和5年的HBsAg复阳累积发生率：NA停药组为0.8%、2.3%和5.0%，NA持续用药组为1.5%、6.3%和8.4%。
图1. HBsAg复阳累积风险的Kaplan-Meier评估
注：A：整个研究队列（n=276）；B：排除有≥2两种NA用药史（n=198）；C：合并肝硬化（n=110）；D：无肝硬化（n=166）（引自发表文章）NA停药与再次检测HBV DNA或HCC发生的较高风险无关，HR分别为0.83（95%CI = 0.16～4.16，log-rank P=0.82）和0.53（95%CI=0.12～2.23，log-rank P=0.38），详见图2和图3。
图2.HBV DNA重新检测到（A）和HBsAg复阳/HBV DNA重新检测到（B）累积风险的Kaplan-Meier评估注：在整个研究队列中，n=275，1例丢失（引自发表文章）图3.HCC累积发生风险的Kaplan-Meier评估
注：A：整个研究队列（n=276）；B：合并肝硬化（n=110）；C：排除有≥2两种NA用药史（n=198）（引自发表文章）但在合并肝硬化患者中，观察到停药与较高HBsAg复阳风险有关（HR=4.98, 95%CI=1.06～23.51, log-rank P=0.04）。此外，有≥2两种NA用药史患者相比其他患者，有更高的HBV DNA重新被检测到风险。
研究意义思考
该项研究回答了HBsAg清除后停药是否安全的问题，停用NA相比持续NA治疗，并不会导致更差的临床结局，停用NA不增加患者的HBsAg复阳、血清HBV DNA重新检测到和肝细胞癌发生风险。
但是，对于有肝硬化和既往抗病毒耐药史的患者，需要额外关注，这部分人群停药后可能有更高的HBsAg复阳风险和重新检测到HBV DNA的风险。
这项研究发现可能会在不久的将来改变临床实践推荐，可能会推荐获得HBsAg血清学清除的患者停止NA治疗，肝硬化或有抗病毒耐药史的患者需要更多关注。
参考文献：Kim MA, Kim SU, Sinn DH, et al. Discontinuation of nucleos(t)ide analogues is not associated with a higher risk of HBsAg seroreversion after antiviral-induced HBsAg seroclearance: a nationwide multicentre study. Gut. 2020 Mar 24. [Epub ahead of print]
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