#乳房两三事儿#治乳腺癌的他莫昔芬，会导致子宫内膜癌？（1935）
2016年陈万青教授在CA Cancer J Clin杂志上发表了2015中国癌症统计数据, 估计2015中国乳腺癌新发病例为27.24万，其中女性为26.86万人，男性为0.38万人，死亡为7.07万人，其中女性为6.95万人，男性为0.12万人。据报告，中国2015年估计有4292,000例癌症新发病例，2814,000例癌症死亡。其中乳腺癌占女性恶性肿瘤的16%。乳腺癌严重威胁中国女性的健康。
他莫昔芬为绝经前激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方案
内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常都进行辅助内分泌治疗。对于乳腺癌患者，他莫昔芬并不是一个陌生药物。激素受体阳性的乳腺癌患者的内分泌治标准治疗方案为每日20mg，需要口服5年。对于具有高危复发风险的患者，建议延长至10年。仔细阅读药物说明书，会看到不良反应：子宫内膜癌，很多人就不淡定了。那么今天就来说一下他莫昔芬。
他莫昔芬
他莫昔芬作为一种抗雌激素的药物，于1971年首次应用于临床，并且在1978年美国FDA批准其可用于治疗绝经前后各期乳腺癌。随着他莫昔芬的出现，内分泌治疗乳腺癌有了新的突破，是乳腺癌治疗史上具有里程碑意义的事件。
他莫昔芬是一种非甾体药物，为三苯乙烯衍生物，分子结构与雌二醇相似，通过与雌二醇竞争结合细胞内雌激素受体，形成稳定的复合物并转运至细胞核内，使细胞内雌激素受体被耗竭，阻断雌二醇体内吸收，从而抑制激素受体阳性的乳腺癌细胞生长。从而在人体内发挥拮抗雌激素的作用。
他莫昔芬的不良反应
最常报告的不良反应为潮热，有10-20%的患者发生，这是由于药品的抗雌激素作用。
• 非常常见（＞1/10）
内分泌：潮热
• 常见（＜1/10、＞1/100）
血液：血小板减少（通常经度）；代谢：高钙血症（通常发生在有骨转移的患者初始治疗时）；胃肠道：恶心，呕吐；生殖系统：阴道出血，月经抑制（绝经前妇女）；全身：体液潴留
• 少见（＜1/100、＞1/1000）
肿瘤（良性或恶性）：子宫内膜改变，包括增生、息肉和癌变；血液：白细胞减少；血管：血栓栓塞性合并症（与他莫昔芬治疗的因果关系不明确）；生殖系统：外阴瘙痒，阴道分泌物
皮肤：皮疹；全身：肿癌疼痛或肿瘤突然恶化，疲乏，眩晕，头轻，头痛
• 罕见：（＜1/1000）
肿瘤（良性和恶性）：绝经前妇女卵巢囊性肿大（通常为可逆的），子宫纤维瘤；眼睛：视觉障碍，包括白内障，视网膜和角膜改变；肝胆：肝酶数值的改变或脂肪肝，胆汁淤积和肝炎；皮肤：毛发变细，脱发；过敏反应：包括血管性水肿；皮肤反应（多形性红斑，Stevens-Johnson综合征，大疱性类天疤疮），贫血，中性粒细胞减少，血清甘油三脂水平升高，在一些病例中，胰腺炎可能和他莫昔芬的使用相关。
超过49岁应注意子宫内膜癌风险
在口服他莫昔芬治疗的乳腺癌术后女性中，有大约18％～33％的患者发生子宫内膜异常，研究统计绝经前妇女比绝经后妇女更易发生子宫内膜病变。服用他莫昔芬的妇女发生子宫内膜癌的相关风险是年龄匹配人群的2-3倍，一般认为服用时间越长，风险越高。
研究显示每日应用他莫昔芬20mg的女性子宫内膜癌的发病率为1.6/1000人年，而安慰剂组的发生率为0.2/1000人年。另一方面，服用他莫昔芬的乳腺癌患者与服用安慰剂组的乳腺癌患者相比5年的无病生存率提高了38%，可见服用他莫昔芬的乳腺癌患者获得的生存改善超过子宫内膜癌的发生风险。
一项NSABP乳腺癌高危妇女预防试验发现，在小于等于49岁的妇女中，使用他莫昔芬组妇女与安慰剂组妇女相比子宫内膜癌的发病风险无统计学差异；而在超过49岁的妇女中，使用他莫昔芬组发生子宫内膜癌的RR值为4.01（95%CI 1.7-10.9）。另一项关于乳腺癌妇女使用他莫昔芬的研究发现，绝经前患者使用与不使用者相比两组在超声检查子宫内膜厚度、子宫体积大小、组织病理学发现上均无差异；而绝经后的患者使用他莫昔芬组有更多的异常发现。因此在超过49岁的人群中，对子宫内膜癌的担心应该更有意义。
他莫昔芬的风险和获益
选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（ tamoxifen， TAM）是绝经前乳腺癌患者术后内分泌治疗的标准药物。早期乳腺癌研究人员协作组（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）研究显示，他莫昔芬治疗可以使激素受体阳性乳腺癌患者术后5 年复发率减少47%、病死率减少26%，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。ATLAS、aTTom等研究发现：他莫昔芬10年与5年标准治疗方案相比，可降低激素受体阳性乳腺癌患者的复发率和死亡率，几乎将确诊乳腺癌后第二个十年的死亡率降低了一半。因此对于年轻高危患者，推荐他莫昔芬应用十年。
延长他莫昔芬治疗至十年会增加其副作用，其中最重要的就是子宫内膜癌。但由于子宫内膜癌治疗效果良好，ATLAS研究显示在第5至15年期间，两组的子宫内膜癌死亡风险分别为0.4%和0.2%，这个风险很大程度可被乳腺癌死亡风险的降低所抵消，总的死亡风险通过长期服药可显著降低。文献报道曼月乐对乳腺癌术后口服他莫昔芬患者子宫内膜保护作用，但其效果并不确切。
就目前的证据，不管5年还是10年，应用他莫昔芬的生存获益还是要超过子宫内膜癌的风险。因此，他莫昔芬仍是激素受体阳性绝经前乳腺癌内分泌治疗的首选方案。
关于应用他莫昔芬的一些建议
1、任何异常的阴道出血、阴道血性分泌物、点滴样出血或白带都应该进行检查。2、服用他莫昔芬的绝经后的妇女应该严密监测子宫内膜增生和子宫内膜癌的症状。3、如若需要停药，请咨询您的主治医师，切记勿擅自停药。4、对绝经后使用他莫昔芬的妇女在开始治疗之前可以用经阴道超声、超声造影或宫腔镜检查来进行治疗前筛查。5、如果发生子宫内膜不典型增生需要适当的妇科处理，是否继续应用他莫昔芬需要重新评估。如果建议继续使用他莫昔芬并且患者可以接受风险，对合并子宫内膜不典型增生的妇女可以考虑进行子宫切除。
参考文献：
1.Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. The Lancet, 2013, 381(9869): 805-816.
2.孙靖中, 杨其峰, 宋科瑛. 他莫昔芬治疗乳腺癌的副作用[J]. 中国癌症杂志, 1999(z1):135-137.
3.American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 336: Tamoxifen and uterine cancer[J]. Obstetrics & Gynecology, 2006, 107(6):
1475.4.丁瑜莉, 王海霞, 俞腾飞. 他莫昔芬临床应用研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2016, 43(2).
5.刘意. 曼月乐对乳腺癌术后口服他莫昔芬患者子宫内膜保护作用的Meta分析[D]. 2015.
6.王涛, 叶棋浓, 江泽飞. 乳腺癌患者术后长期内分泌治疗的不良反应及治疗策略[J]. 药物不良反应杂志, 2014(5):290-293.
7.他莫昔芬说明书
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