导读
除了主动和被动免疫预防外，拉米夫定、替比夫定和替诺福韦在高病毒载量母亲中可进一步降低HBV的母婴传播。而替诺福韦似乎比其他两种药物更有效地预防HBV 母婴传播。
母婴传播是乙肝病毒（HBV）感染的最主要传播途径。新生儿期感染后，90％以上表现为慢性感染，是家族聚集性HBV感染的主要原因。母婴传播聚集性家族中，感染子代患肝硬化、肝癌风险显著升高，且发病年龄逐代提前。在乙型肝炎疫苗广泛接种之前，我国HBV母婴传播率约为50%，在HBeAg阳性孕妇中高达72％-91％。因此，阻断HBV母婴传播是降低HBV相关疾病负担的关键。
采用主动和被动免疫预防相结合的新生儿疫苗接种计划显著降低了母婴传播率。然而，对于病毒载量高（HBV DNA＞106IU/ml）的母亲，免疫预防失败率为10%-30%。
在过去的十年里，针对慢性乙肝的抗病毒治疗有了显著的进展。在口服抗HBV药物中，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）常用于阻断母婴传播。然而，这些抗病毒药物用于预防母婴传播的效果仍然未知。
研究介绍
近日，Hepatology International 杂志在线发表了一篇口服抗病毒药物预防HBV 母婴传播的有效性研究，研究采用网络meta分析来比较现有药物阻断HBV 母婴传播的疗效。研究团队来自重庆医科大学附属第二医院与西安交通大学第二附属医院。
研究人员通过检索PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Wanfang data等电子数据库，最终从2881项题录中纳入了75项研究，共涉及12740名妊娠期妇女。在纳入的研究中，52例为非随机对照试验（NRCTs），23例为随机对照试验（RCTs）。
主要终点是母婴传播的风险，其定义为6-12个月大的婴儿血清HBsAg阳性。次要终点为在网络分析中评估新生儿血清HBsAg的状态，以评估纳入的药物疗效。
主要结果如下：
1. LAM
12项研究比较了LAM和未接受抗病毒治疗的6-12月龄婴儿的母婴传播率（图1）。治疗组总母婴传播率为2.5%（19/762），对照组总母婴传播率为11.7%（101/863）（OR=0.15）。所有研究间无异质性（I2=0%）。
图1 森林图：LAM治疗 vs. 未接受抗病毒治疗
2. LDT
47项研究评估了LDT对HBV DNA水平较高孕妇的母婴传播阻断疗效（图2）。LDT组婴儿HBsAg阳性率为0.63%（28/4420），对照组为11.7%（406/3478）（OR 0.07）。研究间无异质性（I2=0%）。
图2 森林图：LDT治疗 vs. 未接受抗病毒治疗
3. TDF
共有18项研究直接比较了TDF和无抗病毒治疗的母婴传播率。TDF组婴儿HBsAg阳性率为0.5%（7/1380），对照组为12.2%（129/1055）（OR 0.07）。研究间无异质性（I2=0%）。
图3 森林图：TDF治疗 vs. 未接受抗病毒治疗
4. 网络meta分析
表1显示了三种抗病毒药物的两两比较结果。LAM与LDT、LAM与TDF、LDT与TDF的OR值分别为0.45、0.22和0.53。
表1 抗病毒药物对HBV 母婴传播阻断率的比较
从累积排序概率图下面积（SUCRA）来看，TDF似乎在阻断母婴传播方面优于LAM和LDT。
图4 累积排序概率图下面积（SUCRA）
a:6-12月龄婴幼儿；b：新生儿
讨论与结论
虽然主动和被动免疫预防可以显著降低母婴传播率，对大多数CHB女性而言，在妊娠期间预防HBV母婴传播并不一定需要抗病毒治疗。然而，在血清HBV DNA高载量的患者中，免疫预防失败的发生率较高。在本研究中，无抗病毒药物组的免疫预防失败率为11%-12%。而使用口服抗病毒药物预防HBV 母婴传播可将免疫预防失败率降低到0.5%-2.5%。结果提示，应用抗病毒药物可以通过降低母体HBV载量来提高母婴传播阻断的成功率。
由于评估LAM、LDT和TDF这三种药物预防HBV 母婴传播有效性的头对头临床研究有限，所以这些药物的优势仍然未知。本研究纳入了最新的研究报告，并使用直接和间接比较来评估三种用于预防HBV 母婴传播的抗病毒药物。
根据直接分析，三种抗病毒药物均显著降低了HBV的母婴传播。由于缺乏头对头的比较，直接分析无法确定这三种药物中哪一种是最优的。采用间接贝叶斯网络分析方法对三种药物进行比较。75项临床试验的研究表明，TDF在预防HBV垂直传播方面比LDT和LAM更有效。
有5项RCT和5项NRCT组成的两两meta分析用于比较TDF和LDT。在RCTs中，TDF明显优于LDT，但在NRCTs中则无明显差异。由于缺乏临床试验，LAM和TDF在头对头meta分析中无法进行比较。仅有一项研究报道，LAM组43例中0例发生围产期传播，TDF组44例中1例发生围产期传播。在随后的网络分析中，TDF似乎是预防HBV 母婴传播的最佳药物。
孕妇HBV DNA载量是母婴传播的主要危险因素。一些临床试验评估了这三种抗病毒药物降低HBV DNA的效果。Greenup等人比较了妊娠期TDF和LAM治疗后的HBV载量降低情况。研究显示，TDF组的HBV病毒载量下降幅度高于LAM组（3.46±0.9 IU/ml vs. 2.81±1.33 IU/ml）。Cao等和Chen等研究表明，TDF在降低妊娠期HBV DNA载量方面比LDT更有效。因此，HBV DNA载量可以在分娩前被抑制到一个较低的水平。TDF相对于LDT和LAM在预防HBV 母婴传播方面的优势可归因于上述抑制。
此外，既往研究报道，使用LAM或LDT阻断HBV母婴传播存在耐药问题。虽然阻断HBV母婴传播的治疗周期较短，但仍需考虑耐药突变。而TDF具有高的耐药屏障。
在初步的动物模型研究中，三种药物是安全的，而LDT和TDF可能比LAM更安全。在以往对HIV感染孕妇使用TDF和LAM预防HIV母婴传播的大量研究中，未发现母亲或新生儿存在显著的安全问题。此外，预防HBV母婴传播的抗病毒药物治疗通常在妊娠晚期启动，这可能会减少对安全性的担忧。
这项研究有几个局限性。首先，纳入的研究大部分是在中国进行的，因为乙型肝炎的流行区域在世界范围内分布不均。而在中国，乙型肝炎的患病率很高，而新生儿的HBV免疫预防在中国是被严格执行的。第二，关于抗病毒治疗对婴儿的安全性的数据仍然有限。因此，研究人员无法全面评估这三种药物的安全性。第三，大部分数据来源于NRCT研究，这可能导致这些研究存在选择偏倚。第四，本网络分析的结果是基于75项研究的直接和间接比较。这样的基础导致了网络分析中存在较大的置信区间，削弱了证据的质量。
综上所述，本研究采用直接和间接比较的方法，对抗病毒治疗病毒载量较高的妊娠期慢乙肝女性以预防母婴传播的有效性进行了评估。本研究显示，TDF比LDT和LAM更有效。需要进一步进行临床试验，以全面地评估药物安全性。
文献索引：Fang Jia, Fuxue Deng, Shiwen Tong, et al. Efficacy of oral antiviral drugs to prevent mother‑to‑child transmission of hepatitis B virus: a network meta‑analysis. Hepatology International 2020. https://doi.org/10.1007/s12072-020-10024-2
