新冠疫情仍在全球肆虐，给需要长期治疗的血友病患者带来“打针难”等挑战。今天是世界血友病日，在疫情阴影下，血友病患者也从未被遗忘。
01、什么是血友病?
正常人的凝血过程会涉及13种凝血因子，但血友病患者因X染色体连锁缺陷，导致血液中缺少某些凝血因子，从而引发严重的凝血障碍，血液不能正常凝固，很容易出现不受控制的自发性出血。
血友病患者就像“玻璃人”，一碰就“碎”!一个“小擦伤”可能就会导致危及生命的出血，严重的血友病患者通常肌肉和关节会自发流血，造成关节永久性损伤。
常见的血友病主要分为两类：
A型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅷ，占所有血友病的80%～85%;70%有阳性家族史(即遗传所致)，30%由基因突变所致。
B型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅸ，占所有血友病的15%～20%;少有明显家族史，主要由基因自发性突变所致。
以常见的A型血友病为例，长期以来，针对血友病A，主要采取凝血因子替代治疗，每周需要接受2~3次的预防性静脉注射因子VIII。不过，即便是接受治疗，仍可能出现出血事件，生活质量仍然很低，亟需一种更长久有效的疗法。
并且，使用替代疗法后，约有10%～30%的患者会出现抗体-因子 VIII(FVIII)抑制物，轻则会降低凝血因子作用，重则可能导致凝血因子失活，并诱发更严重的出血事件。
02、创新疗法Sevenfact获批上市
好消息是，日前，美国FDA已批准由法国公司LFB Biotechnology开发的Sevenfact上市，用于治疗和控制成人及12岁以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件。
Sevenfact的活性成分是人类凝血因子VII的创新重组类似物，在经过基因工程改造的兔子的乳腺中表达，并分泌到兔乳中。在乳汁的纯化和加工过程中，凝血因子VII被转化为活化的凝血因子VIIa。
该批准是基于一项临床研究数据，该研究评估了27例携带凝血因子抑制物的A型或B型血友病患者。试验结果表明，对于轻度或中度出血事件，采用较低剂量(75 μg/kg)和较高剂量(225 μg/kg)Sevenfact治疗，成功(无需进一步治疗出血、未使用血液制品且在初始给药12小时内疼痛程度未增加)率约为86%。
目前，用于生产Sevenfact的基因工程兔中的重组DNA构建体已获得了FDA兽医医学中心的批准。
不过，由于Sevenfact来自经基因工程改造的兔子，因此对兔子或兔蛋白过敏的患者禁用。
03、新希望：基因编辑的内皮细胞疗法
几十年来，科学家们一直试图通过基因疗法来制造因子VIII。
早在2011年，美国波士顿儿童医院的梅列罗·马丁(Melero Martin)博士团队便发现，从人血中分离出来的某些细胞，与一种干细胞混合后植入小鼠体内之后，可以向血液中分泌特定的蛋白质。这些细胞的DNA已添加了遗传编码，可诱导它们分泌促红细胞生成素(一种刺激红细胞生成的激素)。当这种细胞混合物被注射到患病小鼠体内时，自发形成血管网，并与工程细胞排列在一起。在一周内，这些血管与动物自身的血液循环相连接，向血液中释放促红细胞生成素，并恢复红细胞的生成。
近日，发表在《血液研究进展》(Blood Advances)杂志上的一篇新研究便使用了一种类似的方法来治疗有A型血友病的小鼠模型，将基因编辑过的内皮细胞输送到血管中，其分泌的凝血因子VIII蛋白可帮助小鼠恢复正常凝血。
研究人员从7名严重A型血友病患者的尿液中分离出尿路表面的上皮细胞，将其重新编程成诱导多能干细胞(iPS细胞)。然后用piggyBac转座子系统对iPS细胞进行基因编辑，插入了VIII因子正常基因的多个拷贝。研究人员使用基因编辑的iPS细胞来创建大量内皮细胞，这些内皮细胞位于血管中并自然分泌因子VIII蛋白。
这些内皮细胞植入A型血友病小鼠的皮下后，组成血管网络。血管直接将功能因子VIII直接输送到血液中，分泌的蛋白足以供给全身。结果显示：植入内皮细胞后的小鼠，体内循环凝血因子VIII增加了600%，并恢复了正常的凝血。
目前，这项研究尚在进行中。如果能进一步证实，那么这种基因疗法有望在包括血友病在内的需要长期输血替代治疗的所有疾病中应用。
希望能有越来越多新疗法问世，为血友病患者带来更便捷有效的治疗选择，降低治疗负担，提高生活质量!
