2020年4月10日，瑞德西韋首個臨床用藥結果在新英格蘭醫學雜誌（以下簡稱NEJM）發佈，自此，瑞德西韋再次回到大眾的視野。
瑞德西韋曾被譽為”人民的希望“，很早便被中國網民所熟知。從它進入人民的視野至今，關於它的新聞、爭議從未停止過。
4月10日發佈的臨床研究的具體內容與結果我們已在文獻速覽：NEJM瑞德西韋首個治療重症新冠肺炎的臨床結果公佈：現在說瑞德西韋抗新冠肺炎有奇效還為時尚早
今天我們就來好好聊一聊，抗擊新冠肺炎最有希望的藥物之一：瑞德西韋。
瑞德西韋到底是個什麼樣的藥？為何能掀起如此大的風浪？這要從它的研發歷程說起。
瑞德西韋是由美國吉利德製藥公司所研發的廣譜抗病毒藥物，最初開發的目的是為了治療埃博拉病毒（一種很烈性的傳染病，能引起人類和靈長類動物產生埃博拉出血熱，致死率極高，能用的藥物極少）。
然而，在抗埃博拉病毒的臨床試驗中，瑞德西韋最終並沒有交出理想的答卷。在最終的臨床試驗研究結果中顯示：瑞德西韋與對照組相比，並無顯著優勢。這也使得瑞德西韋上市幾乎快成為泡影。
然，山重水複疑無路，柳暗花明又一村。
瑞德西韋在抗埃博拉病毒的研究中失利，但它卻顯現出可能抗冠狀病毒的效果，現在其能否成功上市的最大的希望就是看它是否可以治療冠狀病毒感染。
2017年的一項體外實驗顯示：當時擬用來抗埃博拉病毒的GS-5734抑制劑（也就是後來的瑞德西韋）顯現出抗冠狀病毒的活性，包括2003年的SARS和2012年的MERS。
2019年的一篇文獻顯示，瑞德西韋在體外對MERS具有較好的抗病毒活性。在小鼠中，預防性和治療性應用瑞德西韋可以改善肺功能，降低病毒載量和肺部病理學表現，與洛匹那韋/利托那韋及干擾素相比，其抗MERS效果更好。
正是這兩項體外研究，讓瑞德西韋在抗埃博拉病毒失利後，出現了新的轉機。
2020年1月31日，NEJM發表了美國首個確診新冠肺炎感染者治療的經過：一例感染了新冠肺炎的患者，從1月21日至1月26日都持續發熱38.8℃以上，在住院的第7天，在美國“同情給藥”制度下，醫生嘗試性給患者使用了瑞德西韋，很快，患者病情出現了轉機，血氧飽和度也迅速恢復，不再需要吸氧。
儘管這例case沒有提供使用前後外周血病毒載量數據的變化，只有鼻咽/口咽拭子病毒RNA數據，無法直接說明患者病情好轉與瑞德西韋有直接的聯繫，但是這例成功的case給新冠肺炎的治療帶來了曙光。
2020年2月4日，新冠病毒肺炎在中國爆發後，武漢病毒研究所也發表了自己的體外試驗結果：評價了5種FDA批准的抗病毒藥和廣譜的抗病毒藥瑞德西韋及T-705在體外抗新冠病毒的療效。結果顯示：氯喹和瑞德西韋在體外能有效抑制新冠病毒。
自此，瑞德西韋成為是最早被寄予厚望的“特效藥”，被譽為“人民的希望”。吉利德公司也宣佈可無償提供一定數量的瑞德西韋製劑用於臨床試驗、“同情用藥”，一系列臨床試驗開始進行。
據不完全統計，目前瑞德西韋已有7個臨床研究項目正在進行，來評估瑞德西韋治療新冠肺炎的有效性和安全性，預計在4月底獲得針對重症患者研究的初步數據。由於入組人數不夠，針對中國的重症患者的研究已經提前終止，輕中度新冠肺炎的臨床研究還在繼續。這些臨床研究的結果在今年會陸續公佈。
https://www.gilead.com/
說完了瑞德西韋的臨床研究歷程，再來從藥理的角度談談瑞德西韋。
瑞德西韋是一種核苷酸類似物的前體，為廣譜的抗病毒藥，而廣譜抗病毒藥的開發靶點一般為RNA依賴型RNA聚合酶（簡稱為RdRp ）。與之抗病毒作用相似的有我們熟知的利巴韋林。附兩者的化學結構圖對比。
https://china.guidechem.com/22991/detail.html
https://china.guidechem.com/22991/detail.html
從結構式上來看，與利巴韋林相比，瑞德西韋結構更穩定，結合自由能更低，預示活性更強，所需的有效劑量可能會更小；其次，瑞德西韋有磷酸酯結構，酯溶性更好，分佈特性可能更好。
關於瑞德西韋的作用機制，我找到了這樣兩張張圖，比較好理解：
Warren, T.K., et al.,. Nature, 2016. 531(7594): p. 381-385.
Science. 2020 Mar 27;367(6485):1412-1413. doi: 10.1126/science.367.6485.1412.
瑞德西韋以前藥的形式進入細胞以後，轉化為三磷酸代謝物NTP，NTP和天然ATP競爭性結合病毒RdRp，插入RNA合成鏈中，導致病毒RNA合成終止，並抑制RdRp酶的活性。
2016年在恆河猴的試驗中顯示，瑞德西韋在體內有良好的藥代動力學特性。瑞德西韋靜脈給藥後，能迅速分佈到外周血單核細胞中，在給藥後2小時內可大量轉化為NTP，迅速擴散至病灶，半衰期大約14h。所以，臨床上一天一次給藥即可。瑞德西韋口服給藥首過消除明顯，生物利用度低，故最後成藥為靜脈製劑。
核苷酸類似物類的抗病毒藥還有利巴韋林、法匹拉韋、BCX-4430等，但瑞德西韋能從中脫穎而出可能與它在體外有良好的抗新冠病毒活性，體內藥動學數據較好有關。
不論瑞德西韋最終的結局如何，至少目前來看，不管是體外試驗、動物試驗以及剛發佈的臨床結果，瑞德西韋都是充滿希望的。引用愛德華大學的Stanley Perlman教授的話：瑞德西韋可能是目前抗新冠病毒最有希望的藥物。
當然，有支持者，必有反對者，也有人從臨床藥理的角度闡述認為瑞德西韋前景不佳，個人覺得分析得也頗有道理。感興趣的可見硬核分析：瑞德西韋治療新冠肺炎，臨床藥理學者怎麼看？
讓我們靜待最後結果的到來。
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封面圖片來自https://www.gilead.com/
