心血管疾病被稱為人類健康第一殺手，我國現有心血管疾病人群近3億，血脂異常的患病率高達40%。而在美國，每3個死亡病例就有1個死於心血管疾病。
眾所周知， 心血管病是多個危險因素共同作用的結果，其最主要病理基礎是動脈粥樣硬化。近幾十年來社會經濟發展和飲食結構變化，我國高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病人群越來越多，動脈粥樣硬化性心血管疾病ASCVD發病率大幅攀升，而其中，血脂異常又是導致ASCVD的重要危險因素之一。有效的降脂治療，已成為ASCVD管理的基石。
目前，以他汀為基石的調脂方案已經被廣泛應用於血脂異常患者的治療中，但對於無法單獨應用他汀達到血脂目標的患者，增加劑量不僅不能實現大幅度降脂的目的，還會增加藥物帶來的副作用，甘油三酯（TG）是他汀治療後心血管殘餘風險的重要組成部分。
口服IPE+他汀，不同亞族人群均有獲益
在剛剛結束的美國心臟病學學會“2020 ACC 中美對話”線上會議上，來自心血管大型試驗“REDUCE-IT”的最新研究表明，服用處方魚油二十碳五烯酸乙酯（IPE）的患者較少發生心血管事件和死亡，可能與omega-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）的血液水平升高有關。
這項研究由哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院介入心血管項目執行主任Bhatt教授領銜，此前在NEJM上發表的相關研究結果就發現，有心血管病或糖尿病合併一種危險因素的TG升高的人群中，EPA能夠通過降低甘油三酯水平帶來顯著獲益。該成果也在當年AHA2018科學會議上公佈，引發了廣泛關注。
而此次公佈的最新亞組研究數據則從另一角度揭示了EPA的效用。試驗根據治療中血清EPA水平，將患者從低到高分為三組，並在兩次相臨隨訪中取平均值。結果顯示，IPE組EPA的三分位數（平均每次就診）與心血管事件發生率的降低具有強烈的負相關關係。最高EPA三分位組的相對風險降低37%，是最低三分位組的2.5倍（P＜0.0001）。
Bhatt教授指出：“血液中的EPA水平越高，患者的心血管事件、心血管死亡甚至總死亡率的發生率就越低。”
另外，在安全性方面，兩組患者總體不良事件和嚴重不良事件的發生率均無顯著性差異。干預組與對照組嚴重出血事件的發生率分別為2.7%、2.1%（P=0.06）。
該亞組分析結果顯示，在他汀治療且獲得良好的LDL-C控制的基礎上，ASCVD極高危或高危患者接受魚油製劑IPE 4 g/d的治療，能夠獲得顯著的心血管臨床獲益，尤其對易於反覆再發ASCVD事件的患者。從該角度看，ASCVD危險程度越高的患者，IPE治療的臨床轉歸改善越明顯。
另外，對於確診的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者，如果TG水平＞1.5 mmol/L，採用IPE4 g/d治療能顯著降低首次發生以及隨後發生的所有心血管病轉歸事件。
最後，與安慰劑組相比，對TG起始水平正常的人群來說，在他汀基礎上服用IPE 4 g/d也能將主要終點事件的發生風險降低21%。
關於“REDUCE-IT”
“REDUCE-IT”是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，納入8179例45歲以上心血管疾病（二級預防隊列）或50歲以上糖尿病合併≥1個心血管危險因素的患者（一級預防隊列），患者已服用他汀類藥物並且甘油三酯仍然較高（135~499 mg/dl ），LDL-C水平在41~100 mg/dl之間。受試者被隨機分入二十碳五烯酸組（每日總劑量4 g）或安慰劑組，中位隨訪4.9年。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脈血運重建或不穩定心絞痛複合終點，關鍵次要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中複合終點。
探索IPE的作用機制——首個有心血管獲益的EPA製劑
此前“REDUCE-IT”公佈的研究就表明，在他汀類藥物的作用之上，口服IPE可進一步降低首次發生主要不良心血管事件（MACE）的相對風險25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p<0.001>
試驗組主要及次要終點事件發生率均有顯著下降
ACC 2019公佈的研究結果顯示，與對照組相比，IPE可將總事件數從89次/1000人年降低至61次/1000人年，總降幅達到30%（RR 0.70, 95% CI 0.62-0.78, P<0.0001>
而在試驗中使用的IPE藥物，正是美國上市創新藥企Amarin研發的“超級魚油”VASCEPA®。
其實，在“REDUCE-IT”研究之前，也有不少魚油產品降低心血管風險的研究，但都以失敗告終。因為這些研究所用的魚油產品是EPA/DHA混合物，只能作為膳食補充劑，也就是保健品使用。
目前常見的魚油膳食補充劑DHA含量約佔12%，EPA含量佔17%，其他物質含量高達71%。但IPE是將EPA（二十碳五烯酸）乙酯化，將EPA-EE（即IPE）純度提高至96%的同時，也大大提升了EPA的穩定性。
二十碳五烯酸乙酯結構式
再說說EPA和DHA，他們雖然同屬於Omega-3脂肪酸，但DHA主要分佈在神經系統，維護神經元細胞膜的穩定；EPA則主要分佈在脈管系統，維持血管內皮細胞細胞膜的穩定。另外，在魚油中，真正可以抑制載脂蛋白B中不同顆粒氧化的並不是DHA，而是EPA。
EPA還可以通過抑制LDL-C氧化，有效在多個層面阻礙炎症和血管損傷中關鍵事件的發生，如減少泡沫細胞生成、抑制單核細胞遷移、影響內皮細胞粘附，進而阻礙自由基生成和穿過磷脂雙分子層、抑制脂質氧化過程以及膽固醇結晶區域生成。
而VASCEPA®之所以獲得成功，在於它有效消除了魚油中的其他雜質，有效成分高達96%，同時還克服了ω-3多不飽和脂肪酸不穩定的特性，是FDA批准認定的新分子實體，獲得了多個國際專利，是目前FDA批准的第一個也是唯一一個作為最大耐受劑量他汀類藥物的聯合療法藥物。2019年末，FDA又通過了其用於血甘油三酯升高（TG≥150mg/dL）成人聯合他汀類藥物的申請，擴大了其適應症範圍。
Bhatt教授還表示：“FDA批准VASCEPA®作為他汀類藥物治療的補充，以降低心血管事件的風險，這是心血管預防的一個重要里程碑。自從近30年前他汀類藥物問世以來，心血管疾病預防領域沒有發生過如此重大的變化。許多患者將受益於這一歷史性的護理進步。
參考文獻：
1、2020-4-5 作者：MedSci ，ACC 2020：魚油中較高EPA水平與較低心血管事件之間存在關聯
2、2018-11-13 文韜 中國循環雜誌，新英格蘭醫學雜誌刊登REDUCE-IT研究：魚油時代來臨？但別把錢浪費在補品上
3、1、Bhatt DL， et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM.November 10， 2018. DOI：10.1056/NEJMoa1812792
4、Theheart.org. REDUCE-IT：'A New Era' in CVD Prevention With High-Dose EPA
5、李糖，2018-03-22，搜狐，EPA和DHA大PK，誰勝誰負？
6、CFDA信息，心血管預防重大里程碑！“魚油”Vascepa獲美國FDA批准，首個輔助他汀類降低高危患者心血管風險的藥物！
7、
Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial - REDUCE-IT
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2018/11/08/22/48/reduce-it
8、好醫友， 2019-12-20，首款魚油新藥獲批，治療心血管疾病！記住，此魚油非彼魚油
中國醫學論壇報，2019-09-26，專家呼籲：防控ASCVD，從做好一級預防血脂管理開始
9、醫藥魔方，2019-12-14，降血脂領域重大突破！FDA批准首款降低甘油三酯相關心血管風險藥物
10、動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識.《中華全科醫 學》.2019,17(5):709-713.
11、REDUCE-IT: CV Benefit of Icosapent Ethyl Directly Related to EPA Levels.
