減肥、抗癌、改善代謝……作為益生菌中的一種明星候補菌，Akk菌的“萬能”地位並非空穴來風。
Akk 菌的發現歷史非常短暫。
2004年，荷蘭瓦赫寧根大學微生物學實驗室的研究者們 Muriel Derrien 等人從人類糞便中鑑定出了一種新的粘液降解菌：
Akkermansia muciniphila（ A. muciniphila，嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，本文簡稱為Akk菌）。
它以瓦赫寧根著名微生物生態學者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的名字命名。
（Derrien等人分離出的菌株“Muc T”電鏡圖，記錄了人類與Akk菌的首次相遇）
Akk 是一種橢圓形的革蘭陰性菌，是人體腸道的常駐民，占人體微生物群落的3-5%。
它能在腸道粘液層中生長，並利用宿主分泌的粘蛋白“為食”，從而通過競爭性排斥的方式在腸道內定居並保護腸道免受病原體的侵害。雖然 Akk 菌以粘蛋白作為能量來源，但大量觀察證實，Akk 對腸道粘液層厚度和腸屏障完整性存在正向調節作用。
與 Akk 菌相關的研究，多數集中在它改善肥胖及諸多代謝疾病的能力——小鼠口服活 Akk 可以通過改變脂肪組織代謝和腸道通透性，預防飲食引起的肥胖，而不影響食慾和飲食習慣。
除此之外，Akk 菌在：IBD、漸凍症、孤獨症、癲癇、高血壓等疾病中都被報道了負相關關係。在近幾年的癌症免疫療法研究中，也被發現參與了患者對 PD-1阻滯劑的響應程度。
短短十幾年，Akk 菌因其在許多疾病中被發現的“益生”作用，在學術界迅速吸引了大量的關注和研究資源，甚至被媒體冠以“萬能菌”、“明星菌”、“前途無量菌”的稱呼。
研究者們看到了 Akk 菌作為下一代益生菌藥物的潛力——它有望成為改善肥胖、糖尿病、肝臟疾病和心臟代謝紊亂等代謝疾病的潛在靶點。
科學家們期待在微生物層面找尋“新型武器”，以對抗疾病。
自2004年來，關於 Akk 菌的研究在諸多領域中全面開花，我們彙總了 Akk 菌研究中近30篇高引文獻，嘗試用1.5w字梳理這十多年來的“戰爭編年史”，探究 Akk 在癌症、糖尿病、肥胖、早衰症、漸凍症、IBD、高血壓、孤獨症等10多種疾病領域的研究進程，剖析Akk菌研究的利弊，並蒐集提高Akk菌丰度的方法。
速讀版
1.Akk 菌被發現的益處，主要集中於它“改善代謝”的能力。健康人中 Akk 菌的丰度，往往比糖尿病、肥胖和超重人群高；
2.動物實驗顯示，補充 Akk 將逆轉小鼠由高脂飲食引起的代謝紊亂、提高小鼠胰島素敏感，抗炎並改善脂肪沉積；
3.Akk 同樣提高了 PD-1阻滯劑抗癌治療中，腫瘤小鼠對免疫療法的響應能力；研究人員還發現，Akk 丰度的提高，還與癲癇病、早衰症、漸凍症、IBD、高血壓、孤獨症的改善有關；
4.在諸多利用飲食與補劑提高 Akk 丰度的報告中，富含多酚的食物似乎最具改善潛力——尤其是實驗人員所用的“蔓越莓提取物”。
5.但是，腸內 Akk 丰度的提高不一定絕對有益。多份頂級刊物也同樣報道了高丰度的 Akk 與二型糖尿病、IBD 等疾病的關聯。
6.相悖的研究結論顯示了進一步瞭解 Akk 菌的必要性。Akk 菌的作用機制、在整個生態系統中的角色、如何與其他物種協同和互作，還沒有形成一個完整的拼圖。此外，作為益生菌的 Akk，還需進一步在所有人群中證實安全。
一、抗炎、改善肥胖及相關疾病
Akk菌的抗肥胖特性使其成為一種很好的候選細菌“藥物”。
人類和小鼠的研究已反覆證明，相對健康人或齧齒動物，超重或肥胖的受試者/動物體內Akk丰度減少。Akk已被廣泛認為與肥胖、糖尿病、炎症和代謝紊亂顯著負相關。
1.給小鼠服用Akk菌，可逆轉高脂飲食引起的代謝紊亂，預防肥胖和相關併發症
研究名稱：Cross-talk between Akkermansia muciniphilaand intestinal epithelium controls diet-induced obesity
期刊：PNAS
發表時間：2013年5月
DOI:10.1073/pnas.1219451110
這是2013年刊登於《PNAS》的一則高引研究。
布魯塞爾的Patrice Cani教授和瓦赫寧根大學的 Willem de Vos 教授及其同事發現，在飲食促肥和2型糖尿病（成年發病）的小鼠中，Akk 菌的丰度減少：
(Akk菌丰度在肥胖和2型糖尿病小鼠中的丰度顯著降低)
當他們給予小鼠不可消化的纖維（如低聚果糖），可看到 Akk 菌丰度的恢復。Akk 菌的存在增強了腸道屏障，並且與體重增加（脂肪儲存）、脂肪組織炎症反應和胰島素抵抗呈負相關。
為了驗證這些改善結果與 Akk 菌的因果關係，研究人員給普通小鼠不同飲食+補充 Akk 菌。
結果，在正常飲食的小鼠中，研究人員沒有觀察到任何影響。但在因高脂飲食而超重的小鼠中，Akk 菌導致了脂肪及相關代謝缺陷的減少，但並未影響食物的攝入量。
而在這兩組小鼠中，Akk 菌均未對整體腸道微生物組分產生明顯的改變。
除此之外，接受 Akk 菌的超重小鼠腸屏障功能增強，且腸內大麻素水平升高——這是一種維持血糖正常的物質。
(Akk菌恢復了肥胖小鼠的腸道屏障功能，增加了腸內大麻素水平)
但是，只有完整的活菌產生了這些結果，預先熱處理的Akk 菌無效。
這項研究結果清楚地表明，Akk 菌在肥胖、2型糖尿病和代謝性炎症的生理病理學中起著關鍵作用。它似乎預示了這樣一種可能：使用 Akk 菌給藥，或可減少炎症、預防肥胖及相關代謝疾病。
2.人類試驗：口服巴氏滅活Akk菌，可提高約30%的胰島素敏感性，降低胰島素血癥和血漿總膽固醇
研究名稱：Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
期刊：Nature Medicine
發表時間：2019年7月
DOI:10.1038/s41591-019-0495-2
今年7月1日，Akk 益生菌補充劑的第一次人體實驗結果發表於《Nature Medicine》。
比利時魯汶藥物研究所團隊針對32名超重/肥胖、患胰島素抵抗志願者，進行了為期三個月的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。志願者們分別每天口服10^10細胞劑量的 Akk 活菌、 Akk 死菌和安慰劑，並被建議保持平常的飲食和運動。
結果顯示：
- 與安慰劑組相比，Akk 死菌組顯著提高胰島素敏感性指數（約30%），而活菌組顯著提高了胰島素抵抗評分；
- 與安慰劑相比，Akk 死菌組總膽固醇顯著降低8.68%，而低密度脂蛋白（LDL）膽固醇降低7.53%，甘油三酯降低15.71%；
- Akk 死菌顯著降低了 LPS。研究人員推測這可能與觀察到的有利代謝變化有關，如葡萄糖代謝和肝臟炎症標誌物的改善，以及白細胞減少。因為此前已有研究表明，Akk 菌可以加強腸道屏障功能，最終降低血漿LPS；
- 與安慰劑組相比，Akk 死菌組稍微減輕了約2.27kg體重，約1.37kg脂肪量，還減小了髖部周長約2.63cm，腰圍約1.56cm——但這一變化沒有達到統計學意義。
(脂代謝相關參數的變化)
這項人類實驗證實了補充一定劑量 Akk 的安全性。所有人均未出現不良反應，且耐受性良好。至少從長期（即3個月）來看，每日口服10^10細胞劑量的 Akk 菌，在超重、肥胖和胰島素抵抗患者中是安全的。
3.上海交大醫學院：Akk菌改善脂肪沉積、葡萄糖耐受性和低度炎症
研究名稱：Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice
期刊：Journal of Molecular Endocrinology
發表時間：2017年1月
DOI:10.1530/JME-16-0054
以往對Akk菌的小鼠研究，多集中於肥胖或相關代謝疾病的模型。但在正常受試者中，它是否也能對健康有益仍然不清楚，具體機制也不清楚。
2017年，來自上海交大醫學院團隊在《Journal of Molecular Endocrinology》發表一項研究成果，他們使用了標準飲食的正常瘦鼠作為補充對象，探究Akk菌對正常小鼠葡萄糖代謝和炎症的影響。
當研究人員以2×10^8菌落形成單位（cfus）／200μL為劑量，每天灌胃、持續5周後，他們發現：小鼠體重顯著減輕，脂肪總量也減少了。
不僅如此，Akk 菌還提高了小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，降低了與脂肪酸合成相關的基因表達，降低了肝臟和肌肉中的轉運；同時，Akk 菌也減輕了肝臟和肌肉中的內質網（ER）應激。
更重要的是，Akk 菌補充減少了慢性低水平炎症，這反映在：脂多糖（LPS）結合蛋白（LBP）和瘦素的血漿水平降低，肝臟和 肌肉中的 LPS/LBP 下游信號傳導失活。
(Akk 菌給藥減輕體重，減少脂肪量，改善葡萄糖穩態)
(Akk 菌減少肝臟和肌肉脂肪沉積)
(Akk 菌影響 ER 應激相關基因在肝臟和肌肉中的表達)
此外，代謝組學分析也顯示了血漿中抗炎因子的增加，如 α-生育酚、β-谷甾醇，以及一些代表性氨基酸的減少。
這項研究表明，Akk 菌對標準飲食的正常小鼠，同樣有改善脂肪沉積、葡萄糖耐受性和低度炎症的作用。
它為 Akk 菌與宿主健康的相互作用提供了新的證據，並指出了 Akk 菌與宿主代謝相互作用的可能機制。
(Akk菌與宿主代謝的功能性互動簡圖)
二、Akk：
好細菌是可以用來抗癌的
2018年1月5日，三篇同期發表於《Science》的重磅研究，指出了腸道微生物在 PD-1抗癌免疫療效中發揮的關鍵作用。
在這些研究中，科學家們發現，腸道細菌可影響患者對癌症免疫治療的反應：免疫應答好的患者，腸道中存在大量“好”細菌，而無應答者的腸道菌群組成失衡——這與免疫細胞活性受損有關。維持健康的腸道菌群，或可幫助患者對抗癌症。
在其中一篇針對上皮性腫瘤的研究中，來自巴黎古斯塔夫•魯西癌症研究所團隊，報告了 Akk 菌在改善患者免疫應答中的作用。
研究名稱：Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
期刊：Science
發表時間：2018年1月
DOI:10.1126/science.aan3706
癌症免疫療法，對於一系列明顯的血液學和實體轉移性惡性腫瘤已經非常成功。靶向 PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在相當一部分癌症患者中誘導持續的臨床反應。
尤其是，PD-1阻滯劑對於晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和腎細胞癌（RCC）有很高的療效。這也是目前在癌症治療中最廣泛使用的 ICIs。
然而，在臨床觀察中，有60%-70%的患者對 ICIs 存在原發性抵抗。
Routy 等人發現，這種抵抗可歸因於異常的腸道微生物組分。抗生素的使用與 PD-1阻滯的不良反應有關，它抑制了 ICIs 對晚期癌症患者的臨床療效。
首先，研究團隊分析了上皮性腫瘤（肺癌和腎癌）的患者樣本，分別採集 ICIs 應答良好/不良的糞便微生物群，對無菌小鼠進行 FMT。
當 Routy 等人將應答良好者的糞便微生物群移植給無菌小鼠，發現可在小鼠中改善 PD-1阻滯劑的抗腫瘤作用，而應答不良者的糞便則沒有類似效果。
糞便樣本的宏基因組學顯示，對 ICIs 的臨床反應，與 Akk 菌的相對丰度之間存在相關性——無應答患者 Akk 菌水平顯著較低：
(與 NSCLC 和 RCC 的良好臨床結果最顯著相關的腸道菌是 Akk 菌)
然而，給抗生素治療小鼠口服補充 Akk 菌後，可恢復其對免疫治療的反應。
(AKK 菌在抗癌藥物 PD-1阻斷治療中的生物學意義)
Akk 菌是人類迴腸微生物群中最豐富的細菌之一，其免疫調節作用的機制目前尚不清楚。
研究人員猜測，癌症患者面臨的壓力，可能導致腸道屏障功能失衡和全身內毒素血癥。通過加強腸屏障及減少全身炎症，Akk 菌可能與其他共生體（比如 Clostridiales 菌和 Ruminococcaceae 菌）產生了一種“穩態”聯盟，可防止腸漏和全身免疫抑制。
這項研究結果表明，腸道微生物群可顯著影響 NSCLC 和RCC 小鼠及人類患者的 PD-1阻斷效果。通過調節腸道生態系統來規避患者的 ICIs 抵抗，也許是一種可行的方法。
《Science》在同期配評中認為，關於腸道微生物的研究已經產生了範式上的轉變。在微生物群-宿主的互作研究之外，許多科學家正著眼於在各種化療和免疫製劑的臨床前模型中，探索細菌對於抗腫瘤效果的影響機制。
從概念上說，這些發現表明，細菌介導的與免疫系統的互作是獲得最佳藥物療效的必要條件——雖然從目前來看，關於人體微生物組分、功能，如何影響癌症治療結果的信息還很有限。本期 Routy、Gopalakrishnan 和 Matson 等人的研究證明，在評估治療干預時，應該考慮到患者腸道微生物群在其中的角色。
另外同期兩篇研究指路：
Gopalakrishnan et al., Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aan4236
Matson et al., The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aao3290
三、治療癲癇病
研究名稱：The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet
期刊：Cell
發表時間：2013年5月
DOI:10.1016/j.cell.2018.04.027
2018年的一則《Cell》還報告了 Akk 菌在小鼠中的抗癲癇作用。當研究人員給小鼠同時補充 Akk 菌與 Parabacteroides 菌，就能使其獲得抗癲癇保護。
在人類病人中，這種作用是通過癲癇患者的一種輔助治療性飲食——生酮飲食來實現的。
生酮飲食是一類高脂肪低碳水飲食，最初用來治療兒童癲癇，目前在癌症、阿爾茨海默病、代謝綜合徵和孤獨症譜系障礙的輔助治療中也有廣泛應用。但在這項研究之前，我們並不清楚生酮飲食究竟是如何發揮作用的。
Olson 等人利用難治性癲癇小鼠模型發現，生酮飲食可在4天內迅速改變小鼠的腸道菌群組成，它顯著提高了 Akk 菌與 Parabacteroides 菌的丰度，並使兩種腦內神經遞質的比率升高：GABA（一種抑制性神經遞質）與穀氨酸（一種興奮性神經遞質，當過量時與癲癇活動相關）比值。
但在無菌小鼠和抗生素治療小鼠中，生酮飲食卻沒有發揮它的抗癲癇作用。當同時給予 Parabecteroides 和 Akk 菌，小鼠可恢復抗癲癇能力——但單獨補充其中一種或與其他種類細菌同時補充，則是無效的。
這說明，生酮飲食之所以有效，並不是依靠限制碳水或促進酮的生成，而是腸道菌群。
(生酮飲食要發揮抗癲癇作用，需要微生物群參與)
代謝組學分析顯示，不論是生酮飲食還是同時補充 Akk與 Parabacteroides，小鼠表現出一致的 γ-谷氨酰氨基酸減少，海馬體中 GABA/穀氨酸比值增高——而海馬體是與癲癇密切相關的大腦區域。
這項研究揭示了讓生酮飲食發揮抗癲癇作用的微生物機制，也是人類首次證明癲癇與腸道菌群之間的因果關係。它為未來探究以腸道微生物為靶標的抗癲癇療法立下了一塊基石。
(γ-谷氨酰氨基酸減少及GABA/穀氨酸比值增加，與抗癲癇作用相關)
四、延緩早衰症進程
研究名稱：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progressed mice
期刊：nature medicine
發表時間：2019年7月
DOI:10.1038/s41591-019-0504-5
今年7月的一則研究還發現，Akk 菌對於早衰症中加速的老化也具備防護作用。
來自西班牙奧維耶多大學的 Carlos López-Otín 團隊在《nature medicine》發文稱：
- 當把野生小鼠的糞便微生物群（FMT）移植給早衰症小鼠模型，早衰小鼠的各項指標變得更加健康，且平均壽命增加13.5%（從141天到160天）。
- 當他們單獨使用 Akk 菌對早衰症小鼠進行口服灌胃補充後，小鼠的壽命也延長了。
- 除此之外，補充 Akk 菌的早衰小鼠，還出現了腸三葉因子 Tff3 的增加，這有利於促進傷口癒合，修復腸道粘膜層。
早衰症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一種罕見且致命的遺傳病。
得了早衰症的病人，通常會過早衰老，存在嚴重骨溶解、骨質疏鬆症、全身脂肪萎縮，其他表現還包括生長遲緩、關節僵硬、寬大的顱縫、畸形的面部特徵等。
目前病因不明，也尚無治療方法。
美國著名勵志演說家、早衰症患者Sam Berns（1996-2014），圖源：National Geographic
為了找出腸道菌群與早衰症相關的潛在機制，研究人員還對幾組小鼠的迴腸內容物進行了代謝組學分析。
一個顯著的改變是：接受 FMT 的早衰症小鼠出現“次級膽汁酸生物合成”的富集（膽汁酸可調節代謝和抗炎）。
此外，早衰症小鼠的阿拉伯糖、核糖單糖、核苷肌苷和醚磷脂 PCae (18:0)耗盡，但在接受 FMT 後，這種情況被逆轉。
（給早衰症小鼠補充A. muciniphila及迴腸內容物代謝組學分析）
值得注意的一點在於：次級膽汁酸是由腸道微生物群產生的，且與小鼠中的 Akk 菌水平呈正相關。
研究人員據此猜測，次級膽汁酸的恢復，正是恢復健康菌群有益作用的機制。通過 FMT，恢復次級膽汁酸和其他代謝產物（阿拉伯糖、核糖、肌苷），可能有助於改善早衰小鼠的健康並延長壽命。
Carlos López-Otín 團隊證明，對腸道菌群的治療干預，可導致早衰症小鼠健康改善，甚至是壽命的延長。糾正與加速老化相關的腸道菌群失調是有益的，它為利用微生物群對抗與年齡相關的疾病提供了理論依據。
五、減緩漸凍症發展
研究名稱：Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS
期刊：Nature
發表時間：2019年7月
DOI:10.1038/s41586-019-1443-5
不光是Akk菌本身，近日發表於 nature 的研究，還報告了 Akk 菌代謝物的益處。它們可能在意想不到的疾病中發光發熱，比如——漸凍症。
漸凍症是一種遺傳性神經退行性疾病，它的醫學名為“肌萎縮側索硬化症”（ALS）。
據2019年7月《nature》報道，魏茨曼科學研究所團隊在 ALS 易感小鼠模型中發現，ALS 的發展可能受腸道微生物群的調節，補充 Akk 菌可顯著減緩疾病進展。
初步研究表明，這項結果也適用於人類。答案可能在 Akk 菌的代謝物：煙酰胺（NAM）。
在初始階段，研究團隊在小鼠中鑑定出了11種與疾病進展有關的腸道菌菌株，這些菌株甚至在小鼠出現明顯 ALS 症狀之前就已經發生了變化。
當科學家分離出這些微生物菌株，並在小鼠接受抗生素治療後（意味著小鼠的腸道菌被消滅），以益生菌補充物的形式逐個餵給 ALS 易感小鼠。
其中一些菌株對 ALS 樣疾病有明顯的負面影響。但有1種菌株——即我們的主人公 Akk 菌，卻顯著減緩了小鼠的疾病進展，延長了它們的生存期。
為了揭示 Akk 的作用機制，科學家們檢測了腸道微生物分泌的數千個小分子。他們將注意力集中在一種叫做煙酰胺（NAM）的分子上：
在抗生素治療後，ALS 易感小鼠的血液和腦脊液中的煙酰胺水平降低。給小鼠補充 Akk 菌（它能夠分泌煙酰胺）後，它們的煙酰胺水平升高了。
為了證實 NAM 確實是一種微生物群分泌的分子，科學家們不斷地向 ALS 易感小鼠注入 NAM。
他們得到了令人興奮的結果：這些小鼠的臨床狀況明顯改善。大腦基因表達分析表明，NAM 改善了小鼠運動神經元的功能。
隨後，研究人員檢查了 37名 ALS 患者的微生物群和代謝產物，並將其與同一家庭成員的微生物群和代謝產物進行了比較。
分析表明，ALS 患者的腸道微生物群在組成和功能特徵上與健康對照組非常不同。在 ALS 患者中，許多參與NAM 合成的微生物基因被顯著抑制。
一項對血液中數千個小分子的分析也顯示，與對照組相比，ALS 患者存在一個獨特的模式：許多參與 NAM 合成的中間分子在 ALS 患者的血液中發生了改變。
當研究人員檢測 NAM 本身的水平時，他們發現，與對照組相比，60名人類 ALS 患者的血液和大腦中的 NAM 水平明顯降低。此外，NAM 水平降低與患者肌肉無力程度之間也具備相關性。
血液中的許多小分子代謝物來源於腸道微生物群。它們在ALS患者（上）中表現出與健康人（下）不同的模式。nature評論，這項研究是首個已知的、關於微生物群和神經退行性疾病之間功能聯繫的報告
六、低水平的Akk，還與IBD、高血壓、孤獨症等其他疾病有關
1.IBD患者體內Akk菌顯著減少
研究名稱：Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria
期刊：Am J Gastroenterol
發表時間：2010年7月
DOI:10.1038/ajg.2010.281
2010年 Png 等人報告，在 IBD 患者中觀察到粘膜相關細菌的增加，粘膜降解菌 Akk 則顯著減少。
研究團隊使用 PCR 對46例 IBD 患者和20例對照組的粘膜降解菌進行了計數，證實克羅恩病（CD）（平均1.9倍）和潰瘍性結腸炎（UC）（平均1.3倍）在宏觀和組織學正常腸上皮中的粘膜相關細菌16S rRNA 基因增加。
在對照組中檢出最多的粘膜降解菌——即 Akk 菌，在 CD 和 UC 組中減少了許多倍。
（IBD患者和對照組的菌群相對丰度對比）
2.孤獨症、特應性疾病兒童的Akk相對丰度低
研究名稱：Low relative abundances of the mucolytic bacterium Akkermansia muciniphila and Bifidobacterium spp. in feces of children with autism
期刊：Appl Environ Microbiol.
發表時間：2011年9月
DOI:073/pnas.1219451110
研究名稱：Unbalance of intestinal microbiota in atopic children
期刊：BMC Microbiology
發表時間：2012年6月
DOI:10.1186/1471-2180-12-95
2011年，Wang等人利用 PCR 定量分析可能影響孤獨症（ASD）兒童胃腸道健康的糞便細菌。
他們發現，ASD 兒童體內雙歧桿菌和 Akk 菌的相對丰度較低，這可能表明ASD 兒童的胃腸道粘液屏障比普通兒童薄，研究人員認為這是 ASD 患者腸道通透性受損的間接證據。
(孤獨症兒童雙歧桿菌和Akk菌的相對丰度較低)
另一項針對特應性疾病兒童（atopic children）的腸道菌群分析也發現了Akk菌的顯著缺失，丰度同樣降低的還有 Clostridium cluster IV、 Faecalibacterium prausnitzii；Enterobacteriaceae 相對丰度增加：
3.Akk菌對小鼠結腸炎的改善具有菌株特異性
研究名稱：Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice
期刊：Front. Cell. Infect. Microbiol.
發表時間：2019年7月
DOI:10.3389/fcimb.2019.00239
今年7月，上海交大的張晨虹和趙立平團隊報告了兩種 Akk 菌株對於小鼠結腸炎的改善作用。
他們的成果表明，人源 Akk 菌株（ATCC）與鼠源 Akk 菌株（139）對慢性結腸炎都具有抗炎特性：
(ATCC 和139菌株改善小鼠慢性結腸炎)
兩種 Akk 菌株改善了包括脾臟重量、結腸炎症指數和結腸組織學評分在內的臨床參數，下調小鼠結腸中促炎細胞因子的表達（包括 TNF-α和 IFN-γ），且 ATCC 的效果強於139。
4.高血壓患者Akk菌減少
研究名稱：Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension
期刊：Microbiome
發表時間：2017年2月
DOI:10.1186/s40168-016-0222-x
在2017年一項針對41名健康對照者、56名高血壓前期患者、99名原發性高血壓患者進行的全面宏基因組和代謝組學分析顯示，高血壓或高血壓前宿主的代謝變化與腸道微生物群失調存在密切聯繫。
其中，健康對照組所富集的三氯乙醇葡萄糖醛酸（trichloroethanol glucuronide）與雙歧桿菌和Akk菌呈正相關：
(異常腸道微生物群可能是高血壓發病機制中一種新的因果作用)
七、如何提高Akk丰度：補劑和飲食策略
研究名稱：Strategies to promote abundance of Akkermansia muciniphila, an emerging probiotics in the gut, evidence from dietary intervention studies
期刊：J Funct Foods
發表時間：2017年3月
DOI:10.1016/j.jff.2017.03.045
2017年，Kequan Zhou等人在《J Funct Foods》回顧了近十年來，利用飲食或補劑提高人類或動物腸內 Akk 菌丰度的循證飲食策略。
我們發現，“蔓越莓提取物”是被討論最多的一種提高 Akk 丰度的手段。
另外，一種雙歧桿菌菌株、低聚果糖（益生元）、FODMAP 飲食及一種富含ω-3多不飽和脂肪酸的飲食也顯示出積極效果。
有意思的是，某些抗生素、中藥材，甚至“神藥”二甲雙胍也提升了 Akk 的丰度。
雖然這些 Akk 的提升策略並不一定適用於普通人，但這些結果強烈表明，在未來利用食物或補劑增加腸道 Akk 產量的巨大潛力。
1.“明星食物”蔓越莓
迄今為止的多項小鼠和人類實驗，都集中探討了富含多酚的食物對提高腸道 Akk 菌的有效性。
據2015年 Roopchand 等人描述，多酚具有抗菌活性，由於革蘭氏陰性菌通常對這一作用有更強的抵抗力，因此 Akk 菌可能在蔓越莓提取物（CE）給藥的小鼠腸道環境中找到競爭優勢。
一些小鼠研究報告了在飲食中補充 CE 和康科德葡萄多酚（Concord grape polyphenols），可以顯著增加糞便中的 Akk 菌丰度。
此外，紅茶多酚、綠茶多酚、葡萄多酚都在數個體外實驗或小鼠實驗中展現了提升 Ak k菌丰度的能力。
然而，並不是所有多酚類食物都有效，或者說對人類和動物一樣有效。另一些研究報告，石榴提取物、綠茶提取物和加州葡萄（whole California table grape）的攝入，對健康人或 DIO（飲食促肥）小鼠的 Akk 菌丰度沒有影響。
這些不一致的結果表明，膳食多酚對 Akk 菌的促進作用很大程度上取決於多酚的化學性質和來源。
但是，飲食中的多酚種類來源非常複雜，我們目前還不清楚是什麼樣的多酚導致了這種活性。以下我們詳細列舉幾個被報告得比較多的“蔓越莓多酚”研究。
（1）第一份水果提取物對飲食性肥胖動物模型腸道微生物群中Akk丰度產生重大影響的報告
研究名稱：A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansiaspp. population in the gut microbiota of mice
期刊：Gut
發表時間：2015年6月
DOI:10.1136/gutjnl-2014-307142
2015年，加拿大魁北克心肺研究所的科學家們在《Gut》上首次報告了蔓越莓提取物（CE）提高小鼠 Akk 丰度的實驗成果。
該研究旨在研究 CE 對高脂高糖（HFHS）餵養小鼠的代謝影響，並確 定CE 的抗糖尿病作用是否與腸道微生物群的調節有關。
Anhê 等人發現，蔓越莓提取物（CE）的使用：
- 減輕了 HFHS 所致的體重增加和內臟肥胖，這與肝、腸和血漿甘油三酯的積累、炎症減輕和氧化應激有關；
- 在口服葡萄糖耐量試驗中，改善胰島素耐受性、降低胰島素抵抗的穩態模型評估，降低葡萄糖誘導的高胰島素血癥，從而改善小鼠胰島素敏感；
- 降低腸道甘油三酯含量，減輕腸道炎症和氧化應激
- 防止 HFHS 誘導的循環脂多糖增加（即代謝內毒素血癥）
有趣的是，CE 的與小鼠腸道微生物群的一個重要轉變有關：CE 顯著增加了小鼠體內Akk的相對丰度。
該研究的結論是：CE 通過改善高糖高脂飲食誘導的代謝綜合徵，在小鼠中發揮了有益的代謝作用，而這種改善與 Akk 菌的比例增加有關。
該試驗使用的蔓越莓提取物（CE）成分表
（2）蔓越莓提取物逆轉胰島素抵抗和肝臟脂肪變性，觸發腸道Akk丰度提高
研究名稱：A polyphenol-rich cranberry extract reverses insulin resistance and hepatic steatosis independently of body weight loss
期刊：Mol Metab
發表時間：2017年12月
DOI:10.1016/j.molmet.2017.10.003
兩年後，Anhê 團隊又報告了富含多酚的蔓越莓提取物（CE）逆轉 DIO 小鼠肥胖和相關代謝紊亂的潛力。
他們對小鼠進行13周的標準（Chow）或高脂高糖（HFHS）促肥飲食，然後給予CE（200 mg/kg，Chow + CE, HFHS + CE）或繼續先前的飲食（Chow, HFHS）8周。
結果顯示：
CE 不能逆轉標準或 HFHS 飲食小鼠的體重增加或脂肪量增加。然而，HFHS + CE 完全逆轉了肝臟脂肪變性，這與參與脂質分解代謝（如PPARα）的基因的上調和肝臟中幾種促炎基因（如 COX2, TNFα）的下調有關。
與 HFHS 對照組相比，HFHS + CE 小鼠的腸道微生物群具有較低的 F/B（厚壁菌/擬桿菌）比率，Akk 菌急劇擴張，同時巴尼西拉屬（Barnesiella spp）也增加了。
研究人員認為，CE 可在不影響體重或肥胖的情況下，完全逆轉 HFHS 飲食誘導的胰島素抵抗和肝臟脂肪變性，同時觸發腸道微生物群中的Akk丰度提高，這強烈表明腸-肝軸是蔓越莓多酚的主要靶標。
(CE對標準和高脂高糖組小鼠的身體特徵的影響)
(CE可以逆轉肝臟脂肪變性，減輕肝臟炎症)
(CE 改善飲食誘導肥胖小鼠的葡萄糖穩態和胰島素敏感性)
（3）Akk的益生作用是劑量依賴性的，低劑量補充可能無效
2014年 Shin 等人的研究已經表明，低劑量（4.0×10^6 cfu）的活 Akk 口服治療不能改善高脂肪餵養的 DIO 小鼠的葡萄糖耐量受損，這表明 Akk 的益生作用依賴於有效劑量。
在上文 Anhê 團隊2017年的研究中，他們詳細描述了實驗所用的 CE 劑量為：200 mg提取物/kg，75 mg多酚/kg——相當於60 kg 個體每天食用約120g新鮮蔓越莓。
但是，這種粗糙的計算，對於千差萬別的人類來說可能並不適用。
研究人員表示，“考慮到美國食品藥品監督管理局根據人體表面積計算人體等效劑量的指南，我們發現，200mg/kg 小鼠的人體等效劑量，大約為16mg 蔓越莓提取物/kg（6mg多酚/kg）”。拿蔓越莓汁雞尾酒舉例——它是一種非常流行的食用蔓越莓的形式，要獲得360mg多酚/60kg，需要每天消耗206.8ml該產品（含54%蔓越莓汁和1.74mg多酚/ml）。
需要分清的是，這種舉例並沒有數據支持，市售的蔓越莓汁或者雞尾酒中的多酚，還可能與實驗人員用的多酚提取物並不相同。而且，這些產品中常常含有額外的添加糖或者人工甜味劑——我們已經有大量證據證明它們可能導致代謝疾病。
研究人員認為，如果代謝病人群想要嘗試補充蔓越莓多酚，膠囊蔓越莓提取物或未加糖的幹蔓越莓，可能是更好且更安全的選擇。
2.某些益生菌可促進Akk的生長
研究名稱：Beneficial metabolic effects of selected probiotics on diet-induced obesity and insulin resistance in mice are associated with improvement of dysbiotic gut microbiota
期刊：Environ Microbiol
發表時間：2016年5月
DOI:10.1111/1462-2920.13181
2016年，來自法國巴斯德研究院的一項動物研究發現，一種雙歧桿菌菌株，也能提高小鼠體內 Akk 的丰度。
Alard 等人讓 DIO 小鼠連續14周口服 Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148 和 Bifidobacterium animalis subsp. lactis LMG P-28149 的混合物，發現小鼠糞便中 Akk 菌的含量增加了約100倍：
(小鼠體重增加與Akk丰度存在顯著的負相關)
這種混合益生菌對增加 Akk 丰度的有效性，與同一小鼠模型上直接添加 Akk 的效果驚人地相似。
隨後針對單菌株7周的餵養研究顯示，這種效果可能是 Bifidobacterium animalis subsp. lactis LMG P-28149 菌株導致的，其中的機制尚不清楚。
研究人員還使用了一個動態的體外腸道模型，該模型顯示混合益生菌在模擬的升結腸中，誘導了總 SCFAs（短鏈脂肪酸）隨時間顯著增加，以及促進乙酸鹽轉變為丁酸鹽和丙酸鹽。
這些觀察結果表明，SCFAs 的增加可能對 Akk 有促進作用，因為 SCFAs 促進粘蛋白的生長，而 Akk 是一種粘蛋白降解菌。
3.三項動物研究：補充益生元FOS，可增加Akk丰度
2011、2013、2015年的三項動物研究一致報告，口服低聚果糖（低聚果糖/FOS，一種常見的益生元）可促進 DIO 、 ob/ob 和 sprague–dawley小鼠模型腸道 Akk 產量增加。
2013年，Everard 等人在《PNAS》報告：DIO 小鼠的高脂飲食（8周60%的脂肪）導致糞便中的 Akk 菌減少100倍（從標準飲食的109/g糞便降至高脂飲食的107/g糞便），然而，益生元補充（0.3 g/d FOS 伴隨高脂飲食，持續8周）完全恢復了其濃度，小鼠回到標準飲食餵養水平。
ob/ob 小鼠對益生元的反應似乎更為顯著。就在兩年前，該團隊同樣報告了給 ob/ob 小鼠補充 FOS（0.3g/d FOS，標準飲食5周）的效果：小鼠的 Akk 丰度增加了約1000倍。
2015年，Reid 等人對新生雄性 Sprague–Dawley 小鼠的一項研究發現，補充 FOS（佔據飲食的10%，持續16周）可使 Akk 菌丰度增加2-3倍，小鼠出現葡萄糖代謝改善趨勢。
總的來說，小鼠研究表明，FOS 補充顯著降低了總脂肪量和血清 LPS 水平，改善了血糖控制。關於 FOS 如何促進 Akk 菌的生長的作用機制尚未被討論，有假說認為，FOS 可能是 Akk 的營養物質。
4.兩項人體研究：FODMAP飲食似乎有積極作用，FODMAPs含量越高，Akk越高
FODMAP 飲食指的是：包含可發酵的寡糖、雙糖、單糖和多元醇的一類新食物的飲食方法。包括果糖（水果和甜味劑）、乳糖（乳製品）、果聚糖 （小麥產品）、低聚半乳糖（豆類）、多元醇和糖醇（水果和人工甜味劑）。
這類食物易在腸道內發酵，但難以被吸收，可在迴腸和結腸中引起菌群滋生。目前，低 FODMAP 飲食已廣泛應用於腸易激綜合徵（IBS）的治療。
2015年發表於《Gut》的一項人類研究表明，飲食中的 FODMAP 含量可能會顯著影響 Akk 菌的丰度。
研究名稱：Diets that differ in their FODMAP content alter the colonic luminal microenvironment
期刊：Gut
發表時間：2015年1月
DOI:10.1136/gutjnl-2014-307264
對7例克羅恩病患者的交叉研究顯示，接受低劑量（含3.05% FODMAP）或典型（含23.7%FODMAP）澳大利亞飲食法治療21天的患者，其Akk菌丰度分別為3.75或5.08。
(典型澳大利亞飲食法顯著提高Akk丰度)
同一研究組還對交叉設計中的不同受試者進行了二次 FODMAP 飲食干預：27名 IBS 和6名健康受試者隨機進行兩種21天飲食法中的一個，這兩種飲食法僅在 FODMAP 含量上有差異（較低3.05 g/天vs澳大利亞23.7 g/天），結果顯示，高 FODMAP 中 Akk 丰度顯著高於低 FODMAP（Akk相對丰度分別為0.1%和0.02%）。
FODMAP 含量引起的 Akk 菌變化，是否可被歸因於低聚糖含量的差異尚不清楚。這裡需要提醒的是，高 FODMAP 飲食是否對健康人有益，需要慎重考量，因為該研究的主要研究對象是 IBS 患者。
5.Cell子刊描述的一種富含魚油中ω-3多不飽和脂肪酸的飲食
研究名稱：Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling
期刊：Cell Metab
發表時間：2015年10月
DOI:10.1016/j.cmet.2015.07.026
2015年，瑞典 Gothenburg 大學的研究人員於《Cell Metabolism》上報告了一種富含魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸的飲食，可增加小鼠腸內的 Akk 丰度。
研究人員發現：
- 在豬油餵養的小鼠中，Bacteroides、Turicibacter 和 Bilophila 菌增加；
- 魚油餵養小鼠中，放線菌屬（Bifidobacterium 和 Adlercreutzia）、 乳酸菌屬（Lactobacillus 和 Streptococcus）、 疣微菌門（Akkermansia muciniphila）、 Alphaproteobacteria和Deltaproteobacteria 增加。
qPCR 分析發現，與豬油相比，餵養魚油小鼠的盲腸內容物中 Akk 菌和乳酸桿菌的增加持續了11周：
(富含Akk菌的腸道微生物群似乎促成了表型差異)
6.2型糖尿病藥物“二甲雙胍”可持續增加Akk丰度
研究名稱：An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice
期刊：Gut
發表時間：2014年5月
DOI:10.1136/gutjnl-2012-303839
二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但藥物的作用機制目前還沒有完全明確。
最近幾年的人類和動物研究表明，二甲雙胍能夠調節腸道微生物群，這種作用與它的抗炎和抗肥胖以及它對葡萄糖代謝的治療效果有關。雖然還沒有相關人類試驗，但三項動物研究都一致表明，二甲雙胍顯著促進了 Akk 的丰度：
(二甲雙胍對Akk菌丰度的影響)
這些研究表明，高脂飲食顯著降低了C57BL/6J小鼠的 Akk 菌。口服二甲雙胍（100-300mg/bw）4-10周後可以恢復 Akk 丰度。有趣的是，二甲雙胍沒有影響對照飲食組小鼠的 Akk 丰度。
Shin 等人最重要的發現之一是，在二甲雙胍給藥之前，對高脂餵養的小鼠進行四聯抗生素（卡賓西林、甲硝唑、新黴素和萬古黴素）預處理，可消除二甲雙胍活性——這強烈表明腸道細菌（Akk菌）在介導二甲雙胍活性方面起重要作用。
Akk 提高了高脂餵養小鼠的葡萄糖耐受，杯狀細胞（產粘蛋白的細胞）數量增加
此外，2016年 Zhou 等人發現，外源性脂多糖給藥（皮下注射，50μg/kg/天，持續5天）幾乎完全阻斷了二甲雙胍對小鼠葡萄糖代謝、胰島素信號傳導和氧化還原狀態的所有這些有益作用。這說明，脂多糖在小鼠體內也許也介導二甲雙胍活性。
鑑於之前的研究已經表明 Akk 菌可顯著降低血清脂多糖水平，且單獨給小鼠補充 Akk（而不給二甲雙胍）也可以導致杯狀細胞增加，研究人員在此提出假說：
二甲雙胍的抗糖尿病活性是通過調節腸道微生物群來實現的。特別是，增加的 Akk 菌導致了血清 LPS 水平降低，進而降低炎症和代謝紊亂。
7.其他可能提高Akk的場景
（1）某些抗生素的使用
2012年 Hansen 等人和2013年 Dubourg 等人分別針對小鼠和人類的研究顯示，抗生素治療似乎能夠促進 Akk 菌成為腸道中最豐富的細菌。
他們讓非肥胖糖尿病（NOD，non-obese diabetic）小鼠口服萬古黴素治療，這顯著減少曾經占主導地位的擬桿菌和厚壁菌數量，促進 Akk 所屬的疣微菌門，在小鼠中成為最豐富的門（>80%）。
另一方面，研究人員曾在接受廣譜抗生素治療的2名人類患者中，分別發現了高達44.9%和84.6%的 Akk 菌比例。
（2）大黃提取物
2016年 Neyrinck 等人報告，大黃提取物修飾了標準飲食餵養的 DIO 小鼠的腸道菌群，補充大黃提取物（0.3%的標準飲食）可使 DIO 小鼠（12周大）糞便中 Akk 菌的相對丰度增加到38.9%（標準飲食小鼠僅為9.4%）。考慮到治療只持續了17天，這一增長可以說非常顯著。
大黃是一種中草藥，用作治療便秘、黃疸、胃腸出血和潰瘍。研究人員推測，大黃中的蒽醌衍生物，可能是調節小鼠腸道微生物群和增加 Akk 菌丰度的主要原因。
（3）可疑的熱量限制（CR）
熱量限制法，以延長哺乳動物壽命和降低癌症、動脈粥樣硬化和糖尿病等年齡相關疾病風險而聞名。
然而，2016年《Gut》發表的一項人類研究顯示，CR 實際上略微降低了肥胖或超重受試者的 Akk 菌丰度。
基於 Akk 菌在代謝病中的關鍵角色，Dao等人將49名受試者（11名超重者和38名肥胖者）分為高 Akk 菌組（Akk-Hi）和低 Akk 菌組（Akk LO）。
他們發現，基線時 Akk 菌與空腹血糖、腰臀比和皮下脂肪細胞直徑呈負相關。然而，CR（含纖維和蛋白質的 CR 飲食6周）導致 Akk-Hi 組的 Akk 丰度降低（Akk LO組無變化），儘管 CR 顯著提高了所有組的胰島素敏感性和其他臨床參數：
(CR略微降低了Akk-Hi組受試者的Akk菌丰度)
（4）避免高脂飲食、酒精……還有亞麻籽？
我們在前文中已經多次敘述了高脂飲食可降低不同動物中 Akk 菌丰度。在2013年 Everard 等人的報告中，當研究人員對 DIO 小鼠進行長達8周的高脂肪飲食（60%脂肪）治療後，Akk 菌數量減少了100倍。
2016年，Neyrinck 等人報告，酒精攝入也可能對 Akk 丰度產生負面影響：急性飲酒（30%w/v，6g/kg體重）使 DIO 小鼠糞便中 Akk 菌的相對丰度降低了100倍（從9.3%降至3.8%），並伴隨炎症和氧化應激的增加。
有趣的是，2016年 Power 等人還發現，在飲食中添加亞麻籽（在3周的基礎飲食中添加10%）可使 DIO 雄性小鼠糞便中的 Akk 菌數量減少30倍——但亞麻籽還有更多好處，它可以提高結腸杯狀細胞密度和盲腸短鏈脂肪酸水平，改善腸道屏障的完整性。
八、腸道Akk丰度的增加，並不總是有益的
硬幣總有兩面。在得到更多研究和臨床數據的佐證之前，加入鼓吹 Akk 菌“萬能功效”的行列是不明智的。
因為，許多歷年的大刊報道同樣指出了 Akk 菌可能存在的負面影響。比如：
1.中國人研究：Akk 菌與2型糖尿病風險正相關
研究名稱：A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes
期刊：Nature
發表時間：2012年9月
DOI:10.1038/nature11450
2012年，《nature》上一則針對中國人腸道菌群的隊列研究表明，在中國人中，Akk 菌的丰度與2型糖尿病呈正相關：
2.血紅素在腸道中的過度增生，與Akk菌的粘膜溶解活性有關
研究名稱：Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon
期刊：PNAS
發表時間：2015年8月
DOI:10.1073/pnas.1507645112
廣譜抗生素（Abx）使 Akk 數量減少1000倍以上，研究認為使用 Abx 對抗 Akk 可增強腸道屏障功能，因為它消除了產硫化物細菌和降解粘液的細菌（如 Akk）。
3.在特定情況中，Akk參與促進代謝綜合徵
研究名稱：Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome
期刊：Nature
發表時間：2015年3月
DOI:10.1038/nature14232
Chassaing 等人觀察到，在 IL10−/−小鼠中，兩種人類常用的食品乳化劑：CMC（羧甲基纖維素）和P80（聚山梨酯-80）都誘導了腸道菌群多樣性降低，Akk 菌顯著增加。
研究表明，在 IL10−/−小鼠中，Akk 菌可能會觸發過度的免疫反應，從而破壞粘液分泌並導致腸屏障受損。
九、結語
Akk 作為“前途無量”菌名副其實。很少有某種特定的腸道菌，能在短時間內引發全球性的研究浪潮。
Akk 因其良好的抗炎抗肥胖特性，成為未來治療代謝病的一種有力“候選”細菌藥物。除此之外，Akk 丰度還與多種疾病，包括2型糖尿病、IBD、高血壓、早衰症等等——正如我們在本文中梳理的那樣。
尤其是，Akk 菌在癌症免疫治療中顯示出的潛力，更引發了這一領域日益增長的研究熱情。
雖然一些科學家警告說，在臨床上利用這些相互作用來改善藥物反應之前，需要對它們有更深入的瞭解。但為了改善棘手疾病的治療效果，許多臨床醫生已經開始試驗益生菌製劑或進行糞便移植（FMT）。
總的來說，越來越多的動物和人類研究證據表明，Akk 菌在預防和治療糖尿病、肥胖症及其相關代謝紊亂方面，顯示出獨特的“黑馬”潛力。
不過，由於目前部分研究所報告的相悖結果，盲目使用益生菌製劑存在風險。“對於使用Akk 菌作為肥胖和相關炎症疾病的益生菌治療法，最好的態度是保持謹慎”，Caesar 等人在2015年的《Cell Metab》發文認為，“由於並未完全排除 Akk 菌作為益生菌的潛在風險，我們建議使用飲食上的替代策略是一種更安全的方法”。
許多病人迫不及待地冒險嘗試最新研究成果。安德森癌症中心的 Jennifer McQuade 發現，在113名即將接受免疫療法的患者中，超過40%的人報告他們正在服用非處方益生菌。McQuade 擔心這可能會適得其反，因為研究發現，服用益生菌的患者比不服用益生菌的人，腸道微生物群的多樣性要低。
Akk 菌在整個生態系統中的作用，如何與其他物種的協同和互作，還沒有形成一個完整的拼圖。
McQuade 博士表示：“也許一個菌株的益生菌不是答案，而是一個聯盟、一種小型的環境，可能會有不同的效果。”也許有一天，“我們可以根據個人微生物群特徵為人們提供特定的細菌，但我們目前還沒有做到”。
Akk 菌的作用機制也有待進一步闡明。
“試圖找出微生物為什麼起作用真的很重要“，德州大學西南醫學中心的研究者 Andrew Koh 說：“我覺得直接進入人類治療試驗，這個跨度太快”。
雖然最近一項針對 Akk 菌人體補充的臨床實驗，證明了一定劑量的 Akk 在超重/代謝患者中的安全和耐受。“但是，如果你在其中一個試驗中得到了不好的結果“，研究人員表示，可能讓這個領域的成果，倒退回戰前混沌。
部分參考資料
[1]Weizmann Wonder Wander：Gut Microbes May Affect the Course of ALS
[2]Elizabeth A. Nance et al., Ketogenic bugs as epilepsy drugs, Science Translational Medicine, 20 Jun 2018, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau0471
[3]ESMO ：Gut Bacteria Can Affect Patient Responses to Anti-PD1 Immunotherapy
[4]Christian Jobin, Precision medicine using microbiota, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aar2946
（此文為轉載）
