新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已成为备受关注的国际突发公共卫生事件。2020年3月1日，世界卫生组织将此次疫情定义为大流行病。COVID-19患者最典型的症状是呼吸窘迫。一些患者还可能表现出神经系统症状和体征。随着当前疫情的扩大，提高神经系统表现的认识和识别对于指导治疗决策至关重要。本文将对COVID-19引起的神经系统并发症和免疫治疗进行阐述。 医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
概要
已有研究提示人类冠状病毒具有神经侵袭性，神经毒性可能是间接、直接和感染后并发症的结果。神经系统症状和体征，包括头痛，恶心，呕吐，意识模糊，失眠，老年性痴呆，脑炎和脑卒中。越来越多的证据表明，冠状病毒感染不仅仅局限于呼吸道，也是已知具有侵入神经潜能的病原体。易感人群的中枢神经系统可能受累，并可能在急性环境中导致总体发病率和死亡率。另外，在恢复期感染后，可能发生免疫介导的并发症。
直接神经并发症
先前感染SARS-CoV的患者，死后研究报告显示脑组织中存在病毒RNA。急性SARS-CoV患者也证实了脑脊液中存在病毒。动物实验进一步表明，经鼻腔给药SARS-CoV后，该病毒可进入大脑，随后可传播到中枢神经系统的特定区域，包括丘脑和脑干。
此外，多年来已报告的人类冠状病毒相关的脑膜炎、脑炎和急性弛缓性麻瘫痪的病例与SARS-CoV类似，SARS-CoV-2通过与肺、肠、肾和血管上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入宿主细胞。最近从人类蛋白质数据库中发现了神经元表达受体ACE2的证据，但该受体在HCoV进入中枢神经系统中的明确作用尚未确定。最近的一份报告描述了人类人类冠状病毒相关疾病在实验动物模型中诱导脑干心肺中心内直接神经元损伤的能力，该报告引起了人们的关注，即SARS-CoV-2可能是COVID-19患者急性呼吸衰竭的部分原因。
此外，近日已经报道了COVID-19与早期嗅觉和味觉功能障碍之间的关系。美国耳鼻喉科学会建议，即使没有呼吸道疾病，也要将嗅觉缺损、嗅觉减退和味觉障碍列入COVID-19筛查症状清单，并督促对具有以上症状的个体进行预防性隔离。
间接神经并发症
冠状病毒通常可引起呼吸道和肠道疾病。SARS-CoV-2的肺外侵犯可引起神经症状和体征。武汉地区的最新报告表示，COVID-19患者（n=99例）的神经系统表现包括混乱（9%）和头痛（8%）。在另一报告（n= 214例）中，36.4%的患者有神经系统的表现，包括头痛、恶心、呕吐、意识障碍、共济失调，急性脑血管病和癫痫发作。目前认为COVID-19的继发性神经症状是由于肺、肾、肝和心血管损伤引起的内环境广泛失调所致。此外，COVID-19引发的细胞因子风暴、高凝状态和病毒直接侵犯心肌引起的直接和间接心脏毒性与心肌梗死、心力衰竭和心律失常有关，这些都是引发脑卒中的重要危险因素。
免疫病理
SARS-CoV-2与SARS-CoV的结构和系统发育的相似性表明，已知冠状病毒的病理生理机制很可能适用于SARS-CoV-2。在某些情况下，适应性免疫反应可能直接针对宿主表位，从而导致感染后自身免疫反应，即使在病毒清除后，也会延长炎症期并诱发组织损伤。
来自实验动物研究的数据表明，抗体可能参与了免疫发病机制，由于巨噬细胞对冠状病毒的摄取增加，可导致巨噬细胞活化和分泌细胞因子和其他趋化因子。此外，现已证明冠状病毒特异性T细胞和抗体能激活巨噬细胞，从而导致它们迁移到中枢神经系统并最终导致脱髓鞘。
免疫疗法
免疫功能低下的患者当感染COVID-19时，可能由于缺乏强大的免疫应答而导致重疾和死亡的风险增加，这一假设已成为最近争论的话题。Liang等人的最新报告表明，与未患癌症的患者相比，罹患癌症的患者感染风险可能更高，预后较差。相反，也有人提出免疫抑制状态实际上可以帮助COVID-19患者的炎症反应，而且在中国，COVID-19肺炎和IL-6升高的患者已批准了托珠单抗（IL-6受体阻滞，许可用于细胞因子释放综合征）的多中心随机对照试验。（ChiCTR2000029765）然而目前的证据仍然不足以解释免疫抑制状态与COVID-19风险之间的关系。
鉴于目前缺乏特定治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准将COVID-19康复血浆用于需要机械通气或持续气道正压通气的危重患者，在小规模无对照病例系列中已显示阳性结果。这种治疗方式的使用主要基于以下前提：抗体可能有助于改善针对SARS-CoV-2的免疫应答，但此类疗法的潜在风险仍然未知。包括疫苗在内应对COVID-19大流行的新疗法，应最大程度地减少肺部（和全身性）疾病，因为正常宿主免疫应答失调也可能导致不良反应结局。
小结
综上所述，嗜神经性和神经致病性可能是人类冠状病毒相关疾病的共同特征。随着COVID-19全部临床表现的完善，SARS-CoV-2很可能具有类似的肺外病理学和侵入中枢神经系统的潜能。受体ACE2在COVID-19病理生理学中的作用最近引起了人们对非甾体抗炎药（如布洛芬）的关注，这些药物已知可诱导受体ACE2的上调，理论上可能促进COVID-19感染。有理由推测使用受体ACE2刺激药物治疗同样会增加严重和致命性中枢神经系统并发症的风险。由于目前关于人类冠状病毒神经病理学潜能的文献很少，有可能低估了COVID-19相关神经系统并发症数量。
应对当前大流行对人类健康的潜在结局时，跨学科观点至关重要。临床医生应认识到急性和感染后神经系统并发症风险及其对COVID-19相关发病率和死亡率的影响，有助于指导治疗决策，随着病例报告数量的不断增加，为患者提供个性化治疗。
医脉通编译自：Carlos A. Pérez. Looking ahead: The risk of neurologic complicationsdue to COVID-19. Published on April 9, 2020. DOI: https: //doi.org/ 10.1212/ CPJ. 0000000000000836.
