2015年發佈的EMPA-REG OUTCOME®是首個證實降糖藥具有心腎保護作用的研究，引領了2型糖尿病（T2DM）管理新變革，使鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑恩格列淨成為了降糖領域備受矚目的“新星”。近五年來，仍有很多EMPA-REG OUTCOME®研究相關數據在不斷披露。其中，EMPA-REG OUTCOME®研究亞洲亞組分析結果的公佈，為恩格列淨在中國T2DM及合併心腎疾病患者中的應用提供了強有力的支撐。
亞洲T2DM患者發病更早，併發症風險更高
目前，全球有超過60%的糖尿病患者分佈在亞洲。亞洲T2DM主要的病理機制是胰島β細胞功能衰竭和胰島素抵抗，病理機制的雙重表型使得亞洲人群更易發生早髮型糖尿病。據報道，亞洲T2DM患者平均診斷年齡通常為50歲左右，發病年齡呈“年輕化”趨勢。國外一項調查數據顯示，美國、加拿大和英國20~39歲的糖尿病患者比例分別為13.9%，6.0%和6.95%；而同一年齡組的中國糖尿病患者比例為15.1%。與歐美人群相比，亞洲T2DM患者發病年齡更早，處於高心血管疾病（CVD）風險的時間更長，發生腎臟併發症和腦卒中的風險也更高。
恩格列淨是全球首個經心血管結局研究（CVOT）證實具有明確心血管獲益的降糖藥物。EMPA-REG OUTCOME®研究顯示，與安慰劑相比，心血管高危T2DM患者在標準治療基礎上聯用
恩格列淨可顯著降低3P-MACE（3終點-主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）風險達14%（P=0.04），4 降低CV死亡風險達38%（P＜0.001）4。此外，恩格列淨可顯著降低新發腎病或腎病惡化風險達39%（P＜0.001）5。那麼，恩格列淨用於亞洲人群治療，能否觀察到一致的心腎獲益呢？聚焦亞洲——
恩格列淨可否為亞洲T2DM患者帶來心腎獲益？
EMPA-REG OUTCOME®研究入組的受試者中近20%為亞洲患者。鑑於亞洲T2DM患者具有獨特表型，研究者針對亞洲人群進行了亞組分析。在該亞組分析中，所有的T2DM患者均合併有心血管疾病；患者的用藥情況顯示降糖藥物中二甲雙胍使用比例約3/4，磺脲類藥物約60%，胰島素約30%；降壓藥物中血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ACEI/ARB）藥物使用比例約70%，β受體阻滯劑約60%；降脂藥物中他汀使用比例約80%，抗血小板藥物阿司匹林使用比例約85%。綜合基線數據來看，很大部分患者已經按照心血管疾病二級預防標準接受了綜合治療方案。
此外，亞洲人群亞組分析的研究終點與總體研究是相同的，主要探索了恩格列淨用於亞洲人群的CV結局、腎臟結局以及安全性。
亞洲人群CV結局與總人群一致
亞洲人群亞組分析顯示，亞洲人群與總研究人群的CV結局一致。其中，在標準治療的基礎上，相比安慰劑，亞洲患者使用恩格列淨3P-MACE風險降低32%（圖1），CV死亡風險降低56%，全因死亡風險降低36%（圖2）。此外，恩格列淨治療可使亞洲患者HHF風險降低30%（HR=0.70 ，95%CI：0.37~1.33)。以上結果提示，亞洲T2DM患者應用恩格列淨治療可降低主要心血管不良事件風險、心血管死亡風險以及心衰再住院風險。
圖1 亞洲人群中，恩格列淨較安慰劑對3P-MACE的影響
圖2 總體/亞洲人群中，恩格列淨較安慰劑對CV死亡和全因死亡的影響
恩格列淨治療可改善亞洲人群的腎臟結局
針對EMPA-REG OUTCOME®研究的一項事後分析探索了恩格列淨對亞洲患者腎臟的影響6。研究發現，在EMPA-REG OUTCOME®研究的亞洲患者中，恩格列淨的腎臟安全性情況與總人群相似。相比安慰劑，恩格列淨可使
亞洲患者腎病新發或惡化風險降低36%；降低進展至大量白蛋白尿風險降低36%；血清肌酐水平翻倍、起始腎臟替代治療、腎臟死亡複合終點事件降低52%（圖3）6。並且相比安慰劑，恩格列淨可改善亞洲患者估算腎小球濾過率（eGFR）（圖4），提示恩格列淨治療可改善亞洲T2DM患者的腎臟結局，延緩其腎臟疾病進展。
圖3 總體/亞洲人群中，恩格列淨較安慰劑對腎臟結局的影響
圖4 亞洲人群中，恩格列淨較安慰劑對eGFR的影響
恩格列淨用於亞洲人群降糖療效明確且安全性好
EMPA-REG OUTCOME®研究亞洲人群亞組分析表明，恩格列淨可降低受試者對其他降糖藥物的需求（圖5），這主要是由於恩格列淨具有明確的降糖療效。一項納入899例既往未接受降糖藥治療的T2DM患者的多中心，隨機，安慰劑對照，Ⅲ期臨床試驗結果表明，單藥治療24周時，恩格列淨相比安慰劑可降低基線糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%患者HbA1c達1.45%（圖6）7。在二聯、三聯治療方案上，恩格列淨的降糖療效同樣顯著。兩項Ⅲ期臨床研究結果顯示，對於二甲雙胍單藥或二甲雙胍+磺脲類治療血糖控制不佳的患者，在原有治療的基礎上加用恩格列淨，HbA1c可進一步分別降低0.70%和0.82%（P均＜0.0001）8,9。
圖5 亞洲人群中基線後加入其它降糖藥的患者比例
圖6 恩格列淨治療第24周時HbA1c的變化
在安全性方面，恩格列淨擁有全球超過7百萬人年的安全應用經驗。亞洲亞組分析結果亦表明，恩格列淨用於亞洲人群總體安全性良好，低血糖、尿路感染、糖尿病性酮症酸中毒、骨折、靜脈血栓栓塞等不良事件發生風險均與安慰劑組相似。
總 結
綜上所述，EMPA-REG OUTCOME®研究亞組分析證實，亞洲人群應用恩格列淨治療具有明確的心腎獲益，並且安全性良好，為中國臨床醫生提供了更多有關恩格列淨的堅實數據。
目前恩格列淨已通過我國醫保談判以全球最低價納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，切實減輕了患者經濟負擔。
未來，恩格列淨將惠及更多T2DM以及合併心腎疾病的患者，為其降糖之旅保駕護航，實現“心腎雙安”！
*歐唐靜在中國批准適用於治療2型糖尿病，配合飲食運動控制，可以單藥、聯合二甲雙胍或聯合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制
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