COVID-19已發展成為一種全球性流行病，給人類健康和經濟帶來了巨大負擔。目前還沒有批准的治療或預防性治療策略。數以百計的臨床研究已經註冊，目的是加快發現有效的治療方法。在這裡，我們整理了目前註冊的COVID-19治療和預防性臨床試驗，可以看出全世界正在緊鑼密鼓地共同對付人類的共同敵人。
文/廖聯明 （藥理學博士，福建醫科大學附屬協和醫院副教授，碩士生導師）
研究Covid-19新藥的緊迫性
在過去的二十年裡，三種新型的致病性人類冠狀病毒已經從動物宿主中出現。它們是中東呼吸綜合徵相關冠狀病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和最近的COVID-19。這三個問題都導致了全球性的衛生緊急事件。2003年爆發的SARS-CoV疫情全球感染了8000多人，造成774人死亡（病死率為9.6%）。據估計，SARS-CoV給全球經濟帶來的損失在300億至1000億美元之間。
COVID-19可以說是人類近代史上最嚴重的流行病，已被世衛組織總幹事宣佈為國際關注的突發公共衛生事件。截至2020年3月27日，有COVID-19病人的國家和地區有199個。目前對全球經濟影響的估計是1萬億美元，而且還在上升。
目前，對COVID-19的治療或預防尚無公認的方法。隨著預計的病例數量將大幅上升，新藥的研發迫在眉睫。一些國家和國際研究小組正在就各種預防和治療措施進行合作。正在探索的途徑包括疫苗開發、恢復期血漿、干擾素療法、小分子藥物、細胞療法和單克隆抗體（mAbs）。然而，藥物的研發是一個費時和費錢的投資，失敗率很高。在當前全球緊急情況下，正常藥物開發途徑的速度是無濟於事的。因此，在加快研發新藥的同時，對現有治療流感、乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）等抗病毒藥的藥的嘗試也是一種辦法。COVID-19的快速基因組測序促進了這一過程，通過比較不同致病性冠狀病毒之間涉及病毒酶的高度保守區域可以預測老藥的可能靶點。
通過對全球臨床研究在線註冊數據庫（包括Clinical Trials.gov、WHO ICTRP、EU和Cochrane註冊數據庫）進行的統計，截至2020年4月13日，我們檢索到了506項干預性研究，包括預防和治療策略，但不包括中醫中藥和其他形式的替代醫學方法。
抗病毒治療
大多研究都集中在老的抗病毒藥物，特別是那些顯示了對SARS-CoV和MERS-CoV有療效的藥物。研究洛匹那韋/利托那韋聯合使用的研究最多，這兩種藥物都是蛋白酶抑制劑，用於HIV-1的治療。利托那韋可以細胞色素P450酶系統，提高洛匹那韋的半衰期。2004年曾經報道了洛匹那韋/利托那韋治療SARS-CoV有效。然而納入了199例COVID-19患者（臨床試驗編號：ChiCTR2000029308）的隨機開放標籤研究結果發現洛匹那韋/利托那韋與標準治療相比沒有優勢。無論是總死亡率還是病毒載量的減少都沒有明顯的益處。因此洛匹那韋/利托那韋的療效還新藥確定。
瑞德西韋是一種新型的核苷酸類似物抗病毒藥物，最初用於治療埃博拉和馬爾堡病毒。然而，它對多種致病性病毒，包括SARS-CoV和MERS-CoV的體內外模型都有一定的抑制作用。在美國第一例COVID-19病例採用了瑞德西韋治療。目前，在全球範圍內有10個註冊的試驗正在觀察瑞德西韋對COVID-19的療效。
其他一些抗病毒藥物正在研究中，主要是那些對各種流感亞型和其他RNA病毒（如HCV和HIV）有活性的藥物。其中包括丹那普利/利托那韋、阿茲伐定、索非布韋/利迪帕韋、索福斯韋/達克拉沙韋、達蘆那韋/柯比西司特、恩曲他濱/替諾福韋、favipiravir（T-705，Avigan）、umifenovir（Arbidol）、triazavirin（TZV）和baloxavir marboxil（Xofluza）。
阿託伐醌(Atovaquone)是用於治療或預防肺孢子菌肺炎,弓形蟲病, 瘧疾和巴貝西蟲的藥物，也有研究用於治療COVID-19。
因為濃度吸入一氧化氮有殺菌作用，因此有多項研究採用高濃度一氧化氮在COVID-19早期使用，防止病情惡化。
Ansun Biopharma公司武漢大學人民醫院合作，評估了霧化DAS181用於治療重症COVID-19患者效果。DAS181是一種具有廣譜抗病毒特性的重組唾液酸酶，可去除位於人呼吸道內上皮細胞表面的唾液酸。許多不同的病毒都使用唾液酸作為感染上皮細胞的受體，因此使用DAS181進行治療可以阻斷病毒進入並阻止病毒感染和複製。
有一項氨甲環酸（TXA）的研究。內源性蛋白酶纖溶酶通過切割病毒S蛋白部分提高病毒的傳染性和毒力。高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、肺病和腎功能不全患者的血漿/纖溶酶原水平普遍升高，這可能是合併這些疾病患者預後較差的機制。氨甲環酸可以抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶，理論上可以用於治療COVID19。
BLD-2660是一種新型的口服小分子鈣蛋白酶抑制劑。鈣蛋白酶是一類參與多種細胞過程的非溶酶體半胱氨酸蛋白酶，對包括嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）-1在內的多種RNA病毒的複製至關重要。
此外，有26項研究觀察經典的抗病毒藥干擾素的效用，包括如鼻腔給藥。
抗瘧藥
觀察抗瘧藥氯喹和羥基氯喹對COVID-19的療效的臨床研究有91項。氯喹在體外能夠抑制病毒進入細胞和複製。一項100例COVID-19患者的觀察性研究認為氯喹治療有效。這項研究由於缺乏隨機、雙盲對照，以及樣本量小而受到質疑。
2020年3月22日，歐洲宣佈開始一項代號“發現”（Discovery）的隨機對照研究，評估COVID-19四種實驗治療方法的療效。研究由里昂大學醫院Croix Rousse醫院傳染病和熱帶病科的傳染病學家Florence Ader領導，計劃包括3200名來自比利時、法國、德國、盧森堡、荷蘭、西班牙、瑞典和英國的歐洲患者。具體藥物包括洛匹那韋和利托那韋，β干擾素和羥基氯喹。
免疫抑制劑/免疫調節劑
新型免疫抑制劑和新型免疫調節劑的研究非常多。在COVID-19感染中過度炎症反應顯著增加了死亡率。糖皮質激素以前曾在SARS中試用過，但結果不確定，且有副作用。處理繼續研究激素對COVID-19的療效外，其他新型的免疫抑制劑包括抗IL-6單抗（tocilizumab，sarilumab，原來用於治療類風溼性關節炎）、抗腫瘤壞死因子（阿達木單抗）、抗C5單抗（IFX-1、艾庫珠單抗）、抗IL-6單抗（siltuximab、沙瑞木單抗）、抗17A單抗（艾昔單抗）、芬戈利莫德（用於治療多發性硬化的鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑）、JAK1/2抑制劑（baricitinib(巴瑞替尼)、A3腺苷受體(A3AR)激動劑（Piclidenoson)、 IL-1受體拮抗劑（Anakinra）、粒-巨噬細胞集落刺激因受體拮抗劑（avrilimumab）、雷帕酶素、 重組人血管緊張素轉換酶2 （阻斷病毒進入細胞）、干擾素γ單抗(emapalumab )。
秋水仙鹼可以抑制炎症細胞NLP3和微管形成，理論上可以抑制 COVID-19肺炎。有多項研究觀察秋水仙鹼的療效。
Meplazumab（抗CD147）不僅抑制T細胞的趨化性，而且抑制病毒細胞的進入。一項對17名患者和11名對照組（NCT 04275245）的研究表明，臨床和病毒學結果有所改善。
還有3項研究使用細胞因子過濾裝置（如oXiris和CytoSorb），以減少循環細胞因子和炎症介質。
和免疫抑制劑正好相反的是，也有免疫刺激的研究。其中包括抗PD-1抗體卡姆瑞珠單抗、重組IL-2、CSA0001（具有免疫調節功能的LL-37抗病毒肽）、CD24FC[防止Toll樣受體（TLR）激活並激活免疫抑制性Siglec信號的融合蛋白]和重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）。疫苗的研究有7項，包括卡介苗（BCG）。在體內外研究中卡介苗對其他呼吸道感染具有非特異性保護作用。
細胞和血漿療法
間充質幹細胞（MSC）的研究有31項。29項為中國發起，其它2項分別是法國和丹麥。MSC通過分泌細胞因子和生長因子具有免疫調節和組織修復作用。MSC曾在成人呼吸窘迫綜合徵（ARDS）中使用。鑑於COVID-19的大多數死亡都是由於呼吸衰竭，MSCs被認為具有有益的作用。迄今為止，一項MSCs研究（ChiCTR2000029990）報告了7例COVID-19患者的結果，顯示與3例生理鹽水對照組相比，臨床和炎症結果均有改善。這項研究計劃招募120名參與者，治療組（MSC）和對照組（生理鹽水）各60名患者。採用抗原遞呈細胞（APC）和自然殺傷細胞（NK）的研究各一項。Capricor Therapeutics公司的CAP-1002細胞是來自心肌,為晚期COVID-19患者提供同情性使用。CAP-1002細胞液具有強大的免疫調節能力，在許多炎症模型中，包括敗血症和自身免疫性疾病中，減輕了抗炎細胞因子的釋放以及巨噬細胞的激活。CAP-1002目前正在臨床開發中，用於治療杜氏肌營養不良症。
採用COVID-19康復患者的血漿的研究有24個。2014年埃博拉疫情期間，世衛組織建議使用恢復期血漿或全血療法。然而，一項對84名埃博拉患者進行的非隨機對照研究發現沒有改善病人生存率。
其它治療策略
目前正在研究各種其他治療策略，包括抗纖維化/炎症藥物吡非尼酮（用於治療特發性肺纖維化）、抗血管生成藥物貝伐單抗（抗VEGF）、沙利度胺、微生態療法、物理療法、心理學干預、營養干預、止咳藥、高壓氧、冥想、音樂療法、去鐵銨、口罩預防感染等。
預防策略
目前還沒有有效預防COVID-19感染或任何其他人類冠狀病毒感染的疫苗。針對MERS-CoV和SARS-CoV的疫苗都因為流行得到成功控制而終止。疫苗的研製是一個複雜、耗時、失敗率高的過程。在最近的2009年流感大流行（H1N1/09）中成功研製出一種疫苗，激發了人們對COVID-19疫苗的樂觀情緒。此外，COVID-19的快速基因組測序和在MERS-CoV和SARS-CoV疫苗開發過程中獲得的知識使臨床前和動物研究得以迅速進展。
據估計，超過50種新型疫苗正在研製中；然而，只有7項疫苗研究進入了1期臨床研究。其中兩項研究正在美國和中國招募病人，另一項研究還沒有開始招募病人。由Moderna公司和國美國家過敏和傳染病研究所（NIAID）開發的編碼COVID-19病毒S蛋白的mRNA疫苗（mRNA-1273）從臨床前研究到進入1期臨床試驗只用了42天。然而，如此迅速的發展引起了一些經驗豐富的病毒學家的安全擔憂。目前正在人體試驗的其他研究疫苗包括表達COVID-19病毒蛋白的複製缺陷型腺病毒5型（Ad5）-nCoV的慢病毒載體系統。bacTRL-Spike-1是口服雙歧桿菌活菌，該菌含有編碼SARS-CoV-2的Spike蛋白的質粒。
結束語
早期的預防和/或治療COVID-19的臨床試驗主要在中國（不包括中醫藥），大部分是在COVID-19病毒鑑定後1個月內註冊的。目前由於國內病人數量的下降，新臨床試驗的註冊也隨之減少。此外，一些研究被撤回或暫停（如NCT 04293692和CHICTR200003082）。
最近一個月則主要來自歐洲和美國。與在中國註冊的研究規模較小相比，歐盟正在倡導以泛歐洲合作為重點的倡議，進行大樣本的研究。歐洲註冊研究的參與者中位數為1200人，而中國和美國分別為60人和394人。其中註冊號NCT 0430307的研究計劃招募10000名參與者。更大的研究將提供更高質量的證據，但可能需要更長的時間才能產生結果。美國NIAID於2020年2月中旬註冊了第一個由美國主導的全球試驗，在亞洲和美國有50個單位參加。在美國註冊的研究強調採用適應性試驗設計。
COVID-19大流行是自1918年流感爆發以來最嚴重的全球公共衛生事件，意味著加強國際合作和大規模臨床試驗的全球化是方向。臨床試驗需要產生高質量的數據，這些數據可以用來客觀評估治療和預防這一全球緊急情況的有希望的療法。必須將國際資源投入到高質量的臨床試驗中，研究必須具有堅實的科學基礎和強有力的統計學支持。
廖聯明，藥理學博士，福建醫科大學附屬協和醫院副教授，碩士生導師。主要從事臨床研究教學、轉化醫學研究，幹細胞的基礎和應用研究。在國內高校首次為研究生開設《臨床研究設計和論文撰寫》課程。《Vascular Investigation and Therapy》、《中華細胞與幹細胞雜誌》和《中國臨床藥理學雜誌》雜誌編委。在Leukemia、JAMA、JCO、Diabetes、Bone marrow transplantation、Cytotherapy等雜誌發表多篇幹細胞研究論文。
