抑鬱症，是一個在我們日常生活中既熟悉又陌生的名詞。
說它“熟悉”，是因為新聞頻頻報道一些名人因抑鬱症而引發自殺悲劇，這種疾病甚至可以追溯到一百多年以前。
——1890年7月27日，飽受抑鬱症困擾的梵高向自己肚子開槍，於兩日後離世；
——1961年，美國作家海明威因患抑鬱症開槍自殺；
——2003年4月1日，46歲的香港藝人張國榮跳樓自殺，搶救無效身亡；
……
說它“陌生”，則是因為大多數人並不十分了解抑鬱症的發病率及其所帶來的嚴重後果。
事實上，抑鬱症的全球發病率高達11%，保守估計，全世界共有3.5億名抑鬱症患者。據世界衛生組織統計，到2020年，抑鬱症可能成為僅次於心臟病的第二大疾病！嚴重的抑鬱症患者中，有15%會選擇自殺，2/3的患者曾有過自殺的念頭，每年因抑鬱症自殺死亡的人數估計高達100萬！
抑鬱症為什麼這麼可怕？為什麼那些看似無憂的人，卻因抑鬱症而選擇用極端的方式離開世界？抑鬱症的發病機理是什麼？有沒有辦法治癒？這一連串關於抑鬱症的問號可能會出現在很多人的腦海裡。然而，有智慧、毅力和決心去探尋其中奧秘的人，卻少之又少。在這極少數人中，最終能夠憑藉過人意志、勤奮探索和全心付出，走過艱辛的科研之路，品到勝利果實、摘得科學桂冠的人，更是鳳毛麟角。
重慶醫科大學附屬第一醫院教授謝鵬，就是這樣一位成功攀登到科研塔尖的學者。
謝鵬
一寸丹心圖報國
1985年，謝鵬從重慶醫科大學碩士畢業，成為重慶醫科大學附屬醫院的一名神經內科醫師，從事臨床工作，在這個崗位上，他一干就是10年，從助教一直做到主治醫師。
1995年，因工作表現優異，謝鵬獲得了赴日留學深造的機會。這次的留學生涯也成為他回國後選擇科研方向的重要契機。
在留學期間，謝鵬有機會常駐海外工作，但他還是毅然選擇了回國：“人不能選擇祖國，就像不能選擇母親。作為中國人，一顆中國心、一種中國印，是永遠磨滅不掉的。”
他說，即使當年在國外的生活條件遠好於國內，但感覺自己始終是一名遊子，沒有歸屬感，而回國工作再苦再累，也是為自己的祖國做事，“內心感覺很自豪、很坦蕩”。
從日本回國後，謝鵬主要從事中樞神經系統病毒感染性疾病的相關研究，這個研究方向既與情感障礙相關，也和抑鬱症有關。漸漸地，謝鵬將自己的研究重點轉到了抑鬱症上。要知道，這在當時是塊非常難啃的“硬骨頭”，不僅在國內，甚至國際上對抑鬱症的研究都不多。“越是少有人走的路，越是需要我們去探索、去創新”，回首當年的決定，謝鵬笑著說，而且，既然選擇了回到祖國，就一定要為國家付出自己的全部學識和心血，他暗暗下了決心：“一定要啃下這塊硬骨頭！”
大鵬一日同風起
人到底是怎麼患上抑鬱症的？是先天基因還是後天影響？抑鬱症的發病機制到底是什麼？這些問題不僅僅是我們普通人想知道答案，同樣也是學界的難題。直到今日，人類對於抑鬱症的瞭解依然有限，對於如何治療抑鬱症更是知之甚少，任何一項有關抑鬱症的創新發現，都可能會對全球數百萬人的生活產生積極的影響。
儘管抑鬱症的發病率很高，但是它的病因目前並不明確，結論尚不統一。以往的研究焦點大多放在遺傳基因等方向，而謝鵬並未固守前人的舊說，他大膽拓展思路，在自己深厚學識的基礎上，將抑鬱表型從人傳遞到無菌動物，首次在全球提出抑鬱症新的病因和機制——腸道微生物紊亂。
敢於提出這一創新性理論的背後，是謝鵬一貫堅持嚴謹的科研態度和經歷無數個不眠之夜做出的翔實數據。他帶領團隊做了這樣一個實驗：把抑鬱症病人和健康人分成兩組，分別做腸道16S測序。結果發現病人的腸道微生物紊亂非常明顯，跟正常差異很大。
但這僅僅只是一種現象，到底是不是引起抑鬱症的原因呢？
於是，謝鵬團隊對引起抑鬱症的一些生物標誌物展開了進一步研究，採取了類似Koch法則的做法，通過將抑鬱症患者大便喂飼無菌鼠的方法，成功構建了人源化抑鬱鼠模型。結果表明，抑鬱症病人的腸道微生物能夠從人傳遞到動物，參與實驗的無菌小白鼠也出現了抑鬱表現，從而發現這些標誌物跟腸道微生物有關。他們在全球首次證實：病人的抑鬱表型可通過腸道微生物向動物傳遞，並提出了腸道微生物紊亂是抑鬱症發病的新機制。
這一研究成果得到了學界廣泛認可，謝鵬作為通訊作者，共發表包括2篇Molecular Psychiatry、1篇Science Advances 在內的20多篇SCI論文。論文發表1年多後，已被Cell、Nature Medicine、Nature Neuroscience 等雜誌他引達314次。該成果還被新英格蘭雜誌 Journal Watch 欄目評為2016年改變醫療實踐的論文，主編以Up-To-Date形式向精神科醫師推介這一新進展。Cell 雜誌評述：“該研究結果表明，腸道微生物組紊亂在促發抑鬱中起到重要作用，有助於為治療抑鬱障礙尋找新方法。”
指導學生
謝鵬帶領團隊在後續的研究中進一步表明，精神分裂症表型也可通過腸道微生物傳遞動物，進一步證實不同腸道微生物紊亂參與了抑鬱症和精神分裂症的產生，並在種的層級找到了引發抑鬱症的特定腸道菌群，這一成果發表於2019年的Science Advances 雜誌上。
不忘初心向前行
抑鬱症的發病機制之所以成為研究熱點，其最終指向，無疑是想要征服這個“黑色情緒怪獸”。謝鵬說：“我們希望在全球範圍內，由中國人率先做出抑鬱症客觀輔助檢查診斷方法。”
據他介紹，全球近五成抑鬱症患者都沒有被“發現”，因此許多抑鬱症患者無法得到規範的專業治療。謝鵬希望能夠通過一些量化的指標來判定一個人是否有抑鬱的症狀：“就像腫瘤一樣，找到抑鬱症特定的標誌物。”這也是謝鵬作為首席科學家再次牽頭申報國家科技部重點研發計劃（蛋白質機器重點專項）的初衷。這次，他的目光對準了藥物作用靶點的研究。
謝鵬再一次成功了。
他帶領團隊發現並鑑定出全新抑鬱症客觀診斷生物標誌物，探索抑鬱症發病機制，為精準醫療奠定了重大前期基礎。謝鵬作為通訊作者共發表SCI論文80多篇，獲得和申請發明專利各1項。
根據謝鵬團隊的研究，抑鬱症客觀診斷生物標誌物主要包括血漿蛋白標誌物、血漿代謝標誌物和尿液代謝標誌物。
其中，血漿蛋白標誌物是指通過iTRAQ標記定量蛋白組學分析並經大樣本獨立驗證，發現血漿中ApoB100和A2M具有潛在的臨床診斷價值（Int J Neuropsychopharmacol. 2012）。該成果被該雜誌以Highlight重點報道，認為“該研究再次加深了對抑鬱症分子發病機制的理解”。
血漿代謝標誌物是指通過核磁共振（NMR）代謝組學技術發現的17種具有臨床診斷潛力的生物標誌物，研究成果被 Curr Opin Psychiatry 評為2012年抑鬱症分子標誌物研究領域的最主要進展。
尿液代謝標誌物是指採用NMR和GC-MS的代謝組學技術構建抑鬱症患者尿液的代謝表徵全譜，最終發現多代謝物組成的“標誌物組”具有重要的診斷價值。“標誌物組”的研究成果被美國生物化學與分子生物學學會（ASBMB）予以特別報道與高度評價。美國科學與健康委員會（American Council on Science and Health）認為，該尿液診斷標誌物具有很大的商業化前景，將實現抑鬱的快速診斷。目前正在開發診斷試劑盒。
抑鬱症診斷標記物的優化是指提出“聯合代謝組學”的診斷新理念，從GC-MS和NMR的聯合應用，性別差異鑑別和精神疾病鑑別診斷的方法對前期的差異代謝物做進一步篩選，抑鬱症與雙相情感障礙鑑別診斷的研究被美國化學學會（ACS）官方網站予以特別報道。
科學之路，沒有終點
在普通人看來，抑鬱症是成年人才會出現的問題，但事實上，兒童和青少年也常常飽受抑鬱症的折磨。據美國焦慮和抑鬱症協會的報告顯示，從小學開始，6到12歲的兒童中有2%到3%可能出現嚴重抑鬱症。6%至8%的青少年可能患有這種疾病，估計美國有280萬12至17歲的青少年在2014年至少有一次嚴重抑鬱發作。
治療兒童青少年的抑鬱症，其用藥與成年人是否相同？藥物有效性是否令人滿意？安全性能否保證？
多年的學術生涯使謝鵬養成了善於創新的思維模式，既不墨守成規，亦不隨波逐流。隨著臨床研究的不斷髮展和進步，他相信，科研道路沒有終點：“做這個領域的工作，就需要不斷去尋找新的方法，不斷探索，不能把某種方法得到的結果當作絕對的‘金標準’。”基於這樣的思路，他對以往一些兒童和青少年抑鬱症藥物的成果和結論進行了反思，並採用新的機制和方法進行探討和臨床試驗，比較了14種應用於兒童青少年的不同類型的抗抑鬱藥物，從更加複雜的角度去揭示出藥物對臨床的有效性、安全性和整體評價。
通過兒童青少年血漿代謝組學研究，謝鵬的團隊吃驚地發現，成年和青幼年抑鬱發病機制存在巨大差異。臨床循證研究進一步表明，除氟西汀外，大部分抗抑鬱劑對兒童青少年患者無效，且可能增加自殺風險，需要引起臨床醫務工作者的高度重視。
這一研究成果是向全球廣泛使用減量抗抑鬱劑治療兒童青少年抑鬱的做法提出了異議，首次糾正了全球兒童青少年抑鬱用藥的認識誤區，不僅轟動了學界，更引起了全世界的廣泛關注。據此成果，謝鵬以通訊作者身份在《柳葉刀》等國際頂級學術期刊上共發表23篇相關SCI論文。其中，他在《柳葉刀》上發表的論文進入 2016年當年全球所有論文社會影響力排名前200名，其社會影響力Altmetric高達1547分。
這一研究成果受到了國際社會的高度關注，相關工作吸引了美國、加拿大、澳大利亞、英國、荷蘭、法國、意大利等國臨床科技工作者積極參與。該研究成果在抑鬱症研究領域中具有里程碑式的作用，成為改變全球醫療衛生實踐的重要指引。據此，美國FDA 2018年僅推薦用氟西汀治療兒童青少年抑鬱，因增加自殺風險而警示慎用其他抗抑鬱藥物。
與此同時，謝鵬提出認知行為療法和人際關係療法是心理治療兒童青少年抑鬱症的最佳選擇，同時提出團體認知行為療法是治療兒童青少年焦慮障礙的首選。系列成果已被收入加拿大、澳大利亞和新西蘭國家醫學指南。
此外，謝鵬團隊在兒童青少年抑鬱症領域的另一項重要科研成果成功發表在World Psychiatry 後，於2015年12月被收錄到澳大利亞與新西蘭皇家精神科醫師學會（RANZCP）制定的國際醫療指南，同時被美國精神病學協會（APA）列為全球精神科醫師的15篇必讀科研論文之一。
數開先河，實至名歸
大腦是人體當中最精密、最重要的一個器官，重量雖然只佔全身重量的2%，但是腦血流高達全身重量的20%。所以，腦血管病發生以後，引發情緒問題是非常常見的。根據最新的中國流行病學的調查，中國目前有1100萬腦血管病患者，這樣的發病趨勢還在遞增，有將近40%的患者，在中風後1年之內，會產生抑鬱症。
因而，謝鵬的研究領域與腦血管疾病關係緊密。近年來，他連續提出並命名多個腦血管疾病影像診斷系列的新徵像，使中國學者的名字頻頻在該研究領域的世界頂尖平臺上亮相。
CT平掃新徵象“Blend Sign”
腦出血血腫擴大是最重要的腦出血死因，早期快速預測血腫擴大是降低腦出血死亡率的關鍵。謝鵬的團隊通過研究血腫內兩種不同密度共存現象，提出並命名CT平掃新徵象“Blend Sign”，用於早期預測患者血腫擴大及神經功能惡化，改變了國際上CT血管造影判定腦出血血腫擴大的傳統方式。這一成果先後被來自美國哈佛大學和德國明斯特大學的研究所驗證，並被國外指導臨床醫生實踐的Practice Update予以重點推薦，寫入國際指導神經科診療的《神經疾病治療學專家評述》（Expert review of Neurotherapeutics）。同時，全球最權威的影像學網站Radiopaedia為該徵象開闢新詞條，亦被中國醫學科學院《中國醫學科技發展報告2016》收錄。
黑洞徵（Black Hole Sign）
2016年，謝鵬再次在 Stroke 雜誌上發表診斷腦血腫擴大的新徵象，即黑洞徵（Black Hole Sign），改變了既往全球教科書上腦出血頭顱CT診斷只看高密度影像的觀點，提出用腦出血血腫低密度可用於判定血腫擴大和病情加重，再次成為“全球首次”。
論文發表兩個月後，美國哈佛大學在 JAMANeurology 雜誌發表了相似研究結果，但腦出血的這一臨床診斷重要成果由中國率先發表。
李琦島徵（Li Qi Island Sign）
2017年，謝鵬在 Stroke 雜誌提出國際上第一個以中國人名字命名的臨床腦血管疾病新徵象——李琦島徵，Li Qi Island Sign（李琦為謝鵬教授的學生，該論文第一作者；謝鵬教授為通訊作者），這也是新中國成立以來首個由中國神經內科醫生提出並命名的腦血管疾病影像診斷徵象。
以中國人名字命名的臨床腦血管疾病新徵象——李琦島徵（Li Qi Island Sign）
謝鵬對抑鬱障礙合併神經疾病（腦血管病）領域的研究在國際上產生重要影響，他的研究成果獲得國家科技進步獎二等獎1項，以通訊作者的身份共發表SCI文章20餘篇（其中F-1000收錄3篇），並主編了由人民衛生出版社出版的《中國常見神經疾病合併抑鬱臨床診治指南》和《中國常見神經疾病合併焦慮臨床診治專家共識》，組織全國巡講和培訓，推動和提高了10萬神經內科醫師隊伍對神經疾病合併情感障礙的診治水平。
謝鵬常說：“無論在哪個領域，只要肯鑽研都會大有作為，國家和社會的需要就是我研究的方向。”從早先10年的臨床工作，到歸國後24年的臨床與科研並重，三十四載春華秋實，在謝鵬的不懈努力下，科研工作不斷取得突破性創新成果；三十四載歲月華章，他始終謹記當年回國時的初心——“為國家付出自己的全部學識和心血”；34年科研人生，有使命如山的壓力，有爬坡過坎的艱辛，更有矢志不渝、為國爭光的自豪與欣慰！
專家簡介
謝鵬，重慶醫科大學附屬第一醫院國家衛健委功能性腦疾病診治重點實驗室主任，原國家“973”項目首席科學家，國家重點學科神經病學學術帶頭人，原衛生部有突出貢獻中青年專家；中國醫師協會神經內科醫師分會會長，中國人類蛋白質組組織（CNHUPO）常務理事，長期從事神經疾病合併情感障礙的基礎與臨床研究，主持多項國家重點項目。
已申請發明專利10項，授權6項。以通訊作者身份在 The Lancet、World Psychiatry、Molecular Psychiatry 和 Brain 等雜誌上發表SCI論文241篇，總影響因子971分，單篇最高影響因子44分，他引總次數4800次，被F-1000收錄3篇，反映社會影響力的Altmetric評分單篇最高1547分。
2017年，“缺血性腦卒中防治的新策略與新技術及推廣應用”獲得國家科學技術進步獎二等獎；2018年，“神經精神疾病臨床應用基礎研究”獲得重慶市高校年度十大優秀科技成果；2006年，“腦血管病診治新技術的研究”獲得重慶市科技進步獎二等獎；2004年，“中樞神經系統Borna病病毒和皰疹病毒感染的基礎和臨床研究”獲得重慶市科技進步獎二等獎；1998年，獲得第5屆吳階平醫學研究獎；1996年，“腦血管病防治的實驗與臨床研究”獲得四川省科技進步獎一等獎。
作者：蔡巧玉 呂騰波
來源：《科學中國人》2019年12月（上）
