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作者：竹子
導言：自閉症（ASD，又稱自閉症譜系障礙）“男女有別”的原因長期困擾著科學家們。2014年，男性大腦更易遺傳缺陷的觀點曾得到部分肯定，而今的研究則是從神經元功能為出發點進行分析。人們瞭解自閉症的性別差異，對於及時、正確的診斷至為重要，但更關鍵的是，這很可能預示著未來新藥研發的方向。
到目前為止，科學家對小膠質細胞修剪行為如何影響大腦發育仍然知之甚少。2010年的一項研究指出，在13例腦樣本中，有9例具有大規模密集活躍的小膠質細胞；2014年另一研究表明，生命早期大腦小膠質細胞數量少的小鼠表現出自閉行為。英國劍橋大學自閉症研究中心主任西蒙·巴倫·科恩表示，沃爾靈團隊的最新研究與其他研究結果一致，自閉症的大腦變化可能在出生前就發生了。2017年美國加州大學舊金山分校神經生物學科學家沃爾零團隊發現，與小膠質細胞相關的基因在男孩大腦中比在女孩大腦中更活躍，這表明男孩和女孩大腦發育有著根本的不同。
近日，
斯克裡普斯研究所（Scripps Research）的科學家領導的一項新研究表明，ASD的許多情況可能是免疫細胞的問題引起的，這些免疫細胞通常可以在生命早期減少不必要的大腦連接。該研究於週二在《自然通訊》上發表，研究了一組基因突變的影響，這些基因突變僅佔自閉症的一小部分。已知這些突變會導致腦細胞中許多蛋白質普遍過量生產，但是這種過量生產如何導致自閉症行為一直是個謎。
科學家發現有證據表明，這種蛋白質過度生產的最相關影響，發生在稱為小膠質細胞的大腦免疫細胞中。這些細胞通常會隨著童年時期大腦的發育而修剪不需要的大腦連接或突觸。科學家通過在小鼠中進行研究，確定蛋白質的過量生產會損害小膠質細胞，從而損害其突觸修剪功能，但僅限於男性，從而導致自閉症樣的社交行為缺陷。
這一發現與長期以來的觀察結果相吻合，即男性的自閉症患病率是女性的四到五倍。這也與最近的證據一致，即患有ASD的人的大腦通常比正常人有更多的突觸。
研究表明，小膠質細胞受損在自閉症行為的發展中起著關鍵作用，至少在某些情況下，可能有助於解釋男性自閉症患病率的升高。反過來，這表明小膠質細胞可能成為預防或治療ASD未來藥物的良好靶標。
據估計，男性中患ASD的人佔2.4％，而女性中佔0.5％。他們涉及多種行為障礙，包括社交技能不足、行為重複以及對聲音和光線異常敏感。研究表明，這些行為障礙很大程度上是遺傳性的，但可能是由單獨或聯合作用的多種不同基因的異常引起的。
迄今為止，已經有超過100種基因突變和變體與ASD相關。
佛羅里達斯克裡普斯研究所的神經科學家Baoji Xu博士發現，在早期發育過程中，受損的小膠質細胞（而非其他腦細胞）會在雄性小鼠中產生自閉症行為。
一組與自閉症相關的基因異常（包括基因PTEN，TSC1，TSC2和FMR1的突變）約佔ASD病例的3％。這些異常的共同作用是破壞通常調節細胞中蛋白質產生水平的途徑，從而使蛋白質產生增加。
研究人員試圖確定大腦中是否存在某種特定的細胞類型，可以解釋蛋白質產量增加與ASD樣行為之間的聯繫。他們對小鼠進行了工程改造，使其一次只能產生一種細胞類型，這種異常高水平的蛋白質生產因子稱為eIF4E。高水平的eIF4E被認為是連接PTEN、TSC1和其他自閉症突變（增加蛋白質產量）的常見事件之一。當小膠質細胞中出現高eIF4E水平時，小鼠的社交行為、認知缺陷和重複行為會出現ASD樣異常，但ASD型異常僅在雄性小鼠中發生。當神經元或稱為星形膠質細胞的輔助細胞中出現高eIF4E水平時，根本沒有看到相同的行為異常。
研究人員檢查了受影響的小膠質細胞，尋找這些細胞中蛋白質合成水平升高如何導致類似ASD行為改變的線索。他們發現，在雄性小鼠中，重要的大腦區域（包括內側前額葉皮層，海馬和紋狀體）的小膠質細胞明顯更大，數量也更多；而在雌性中，這些變化則更為微妙和短暫。
小膠質細胞在大腦發育過程中通常會修剪未使用或不想要的突觸。研究人員發現，在小膠質eIF4E升高的雄性ASD樣雄性小鼠中，突觸比正常人多，這表明自閉症患者中也普遍存在“修剪缺陷”這種模式。
小鼠中受影響的小膠質細胞顯示出基因活性模式，表明修剪突觸的能力增強。然而，實驗還表明，這些細胞缺乏通常的運動性或運動能力，這使其無法執行突觸修剪功能。研究人員懷疑，小膠質細胞活力的降低可能是最重要的因素，因此，總的來說，細胞的突觸修剪能力受到損害，導致了類似ASD的大腦改變。
現在，研究人員正在跟進研究，以精確地發現為什麼蛋白質增加對男性小膠質細胞的影響遠大於女性。這一發現可能被證明是自閉症性別差異之謎的重要組成部分，並且可以為自閉症治療提出新的目標。
參考：
【1】http://www.chinanews.com/life/2017/05-16/8224794.shtml
【2】https://medicalxpress.com/news/2020-04-autism-males-linked-defect-brain.html
【3】Zhi-Xiang Xu et al, Elevated protein synthesis in microglia causes autism-like synaptic and behavioral aberrations, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-15530-3
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