阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）的特徵病理生物標記物為β-澱粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）斑塊和tau蛋白纏結。雖然前期細胞和動物學實驗證實Ab可能會導致神經細胞tau病理性相關改變，包括其磷酸化和釋放量的增加，但對二者關係的研究僅侷限於某一時間點，二者隨病理變化的相互關係卻未知。蘭德大學臨床記憶研究所Oskar Hansson團隊在Science Advances發文，利用橫斷面以及縱向生物標記物數據，對比在人類以及AD動物模型中Aβ病理和腦脊液tau（CSF tau）的研究發現，Aβ病理變化可能會誘導人可溶性tau蛋白的釋放、磷酸化及其幾年後的聚積。該研究增加發展有效治療並提高早期AD分期的可能性，提早臨床對AD的治療。
在AD不同階段，CSF tau蛋白和Tau PET升高
研究採用131個被試，包括Aβ陰性且認知無損傷患者(Aβ- CU)， Aβ陽性但認知無損傷患者（Aβ+ CU），Aβ+有輕度認知下降的患者（Aβ+MCD），以及Aβ+痴呆患者(Aβ+AD)。表明Aβ病理存在且隨認知障礙（MMSE）加重情況下，磷酸化的tau（CSF P-tau 181 和P-tau 217）及tau釋放物（CSF T-tau）和Tau PET（positron emission tomography, PET）均升高（圖1 A-E），且臨床前AD的縱向CSF tau水平在Tau PET陽性前升高（圖1 F-H）。
圖1 CSF P-tau和Tau PET生物指標隨Aβ病理及認知損傷程度改變
CSF tau 在Aβ聚集早期開始增加， Tau PET卻在Aβ明顯聚集後升高
Aβ聚集貫穿整個AD發展階段，總的澱粉樣PET升高與疾病程度相關。可溶性tau代謝物在Aβ沉澱尚未達到PET檢測陽性閾值前已開始改變，對比下，不可溶性PHF-tau聚集在Aβ病理廣泛存在下升高（圖2 E, F），且這種升高僅在高CSF P-tau水平的患者中出現（圖2 H, I）。即使tau病理存在下，CSF tau水平在MAPT突變攜帶者中並不升高，而在轉基因AD小鼠（5xFAD）中，CSF tau 增加發生在Aβ聚積開始之後，
說明Tau PET 的發生同時需要Aβ PET 和P-tau存在。
圖2 Tau PET在Aβ顯著聚集後升高
CSF tau調節Aβ纖維和tau聚集之間的關係
CSF P-tau217和P-tau181顯著調節Aβ PET對Tau PET作用（82%和68%），而以Aβ PET和CSF P-tau217或P-tau181作為預測因子，Aβ PET對Tau PET作用失去調節作用（圖3 A-D）。說明Aβ PET增加可能通過升高P-tau和T-tau釋放量與Tau PET相關聯。
圖3 CSF tau調節Aβ PET及Tau PET之間的關係
總結
該研究著眼於Aβ動態變化引起的tau病理改變及相互作用，擴展了AD和Aβ瀑布級聯假說，表明在tau顯著聚集之前，Aβ病理患者可能存在針對tau的治療窗口。臨床有些患者表現為Aβ+/CSF P-tau+/ PET Tau-，該研究擴展了基於tau生物標記物的AD新分類。為AD早期診斷及治療提供靶向tau病理變化的新策略。
參考文獻： DOI: 10.1126/sciadv.aaz2387.
編譯作者：Helen (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
