9月30日，恆瑞醫藥提交的1類新藥脯氨酸恆格列淨片上市申請獲得CDE受理，這是首個在國內申報上市的國產SGLT-2抑制劑。
這是國產SGLT-2抑制劑的一大步，但是，不得不說，在SGLT-2抑制劑賽道，國內Follower們要加速了，再不加速就老了。
SGLT-2抑制劑的作用機理
腎臟的主要功能一方面在於體內代謝廢物的排洩，二是水、糖和鹽等物質的重吸收。在腎臟葡萄糖重吸收的過程中，鈉-葡萄糖共轉運蛋白（Sodium Glucose coTransporters, SGLTs）發揮著關鍵作用，葡萄糖通過SGLTs進行重吸收。SGLTs可分為SGLT1和SGLT2，其中SGLT2負責90%葡萄糖的重吸收，SGLT1負責剩餘10%葡萄糖的重吸收。
表1 SGLT1與SGLT2的區別
正常情況下，葡萄糖的重吸收會隨著血糖濃度發生變化。血糖濃度低時，腎小球發揮重吸收作用。當血糖濃度升高至一定濃度時，腎小球重吸收停止，過量的葡萄糖從尿中排出。通常將血糖升高並引發糖尿的血糖濃度稱為腎糖閾，健康人體的腎糖閾通常為10mmol/L。
但是對於二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表達能力出現提升，腎糖閾較健康人群升高約15%，進一步增強了葡萄糖的重吸收作用，並將血糖維持在較高的水平。
圖1 健康受試者與T2DM患者腎糖閾的變化
因此，在這種機制下，降低血糖的關鍵在於減少葡萄糖的重吸收並排出多餘的葡萄糖。由於SGLT2在重吸收中發揮主導作用，抑制SGLT-2的重吸收則成為了降糖的關鍵。
在這一思路下，科學家發現了根皮苷。根皮苷由蘋果樹皮中提取，與SGLT的親和力是葡萄糖的1000-3000倍。這意味著，當根皮苷存在時，SGLT-2便優先跟根皮苷結合，不發揮葡萄糖的重吸收作用。換言之，根皮苷可以阻斷SGLT-2在尿糖重吸收中的通道作用，導致葡萄糖只能通過尿液排出體外。
圖2 根皮苷的化學結構
由於根皮苷的化學性質不適合用作口服降糖藥，在之後的研究中，科學家又通過化學合成製備出了與根皮苷結構類似的、適合口服的衍生物，並統一命名為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT-2抑制劑）。
從SGLT-2抑制劑的作用機理不難發現，其降糖機制依賴於血糖和尿糖的濃度差。因此，SGLT-2抑制劑的優點在於，當血糖濃度較低時，其降糖效果明顯減弱，大大降低了低血糖風險。但是其缺點亦十分明顯，一是由於經腎臟代謝，對於腎功能異常的患者，降糖功能明顯減弱；二是隨著尿糖濃度的提高，患者生殖道感染風險亦會上升。
除了對T2DM的治療作用外，近年來，SGLT-2被發現可顯著降低不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）和心力衰竭（Heart Failure, HF）的發生率。EMPA-REG OUTHOME試驗發現與對照組相比，恩格列淨降低38%的心血管死亡風險，35%的心衰住院風險。CANVAS試驗發現卡格列淨降低14%的心血管風險，33%的心衰住院風險，均顯示出SGLT-2抑制劑在降低心血管死亡和心衰風險方面的優勢。
SGLT-2抑制劑的市場格局
目前全球已批准九款SGLT-2抑制劑上市，國內目前有四款獲批上市，分別是達格列淨、卡格列淨、恩格列淨和艾格列淨。根據EvaluatePharma預測，到2022年，SGLT-2抑制劑將憑藉132.6億美元的年銷售額超過DPP-4類藥物的117.1億美元，僅次於胰島素類和GLP-1受體激動劑。
表2 NMPA批准上市的四款SGLT-2抑制劑
圖表1 達格列淨、恩格列淨、卡格列淨2014-2019年全球銷售額（億美元）
從全球範圍來看，恩格列淨的銷售額屢破新高，2019年銷售額已突破30億美元。根據最新數據，2020年上半年，恩格列淨全球銷售額已接近20億美元。同時，恩格列淨的新適應症進展十分順利，2020年7月31日，勃林格和禮來共同宣佈，雙方聯合開發的恩格列淨在治療射血分數降低的心力衰竭（HF）成人患者的3期臨床試驗達到主要終點。隨著新適應症的上市，恩格列淨的銷售額大有可期。
卡格列淨的銷售額近年來持續受挫，其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA對上市藥物採取的一種最嚴重的警告形式，要求在藥品說明書最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框，這類藥品通常具有較為嚴重的副作用風險。
圖3 某抗生素黑框警告
在CANVAS試驗中，卡格列淨組的下肢截肢風險較安慰劑組增加了約一倍。因此在2017年5月，FDA在卡格列淨的藥品說明書中添加了黑框警告，這一事件極大地影響了卡格列淨銷售額。今年8月，考慮到卡格列淨對心臟和腎臟疾病的受益性，FDA決定刪除卡格列淨中關於截肢風險的黑框警告，並將相關內容移動至“警告及注意事項”部分。
2020年7月29日，默沙東的艾格列淨片上市申請獲得國家藥監局批准，成為中國獲批上市的第4款SGLT-2抑制劑。目前尚未有銷售數據流出。
國內SGLT-2抑制劑研發如火如荼
國內SGLT-2抑制劑的研發一片火熱，恆瑞醫藥、四環醫藥（軒竹醫藥）、東陽光均在加緊研發。
2020年9月30日，恆瑞醫藥提交一類新藥脯氨酸恆格列淨片上市申請，適應症為治療2型糖尿病，預計將成為國內第五個上市的SGLT-2抑制劑。
四環醫藥的重磅產品加格列淨2019年1月進入臨床III期，預計2021年提交NDA。今年8月28日，東陽光的榮格列淨III期臨床首次公示，在2型糖尿病患者中均有較好的療效與安全性。此外，天津藥物研究所的泰格列淨目前處於臨床II期，復星醫藥（江蘇萬邦）的萬格列淨、上海艾力斯的艾格列淨均處於臨床I期。
除了創新藥，SGLT-2抑制劑的仿製藥開發同樣如火如荼。數據顯示，共有六家企業遞交了恩格列淨的仿製藥上市申請，其中豪森和科倫的仿製藥已於今年上市；20家國產藥企申報卡格列淨仿製藥，豪森和正大天晴的仿製藥已經獲批上市；15家企業申報達格列淨仿製藥，其中魯抗醫藥、福元醫藥等已提交達格列淨仿製藥的上市申請。
2019年12月20日，豪森藥業的卡格列淨片獲批上市，成功首仿SGLT-2抑制劑，中標價為3.98元/100mg。2020年7月31日，豪森藥業四類仿製藥恩格列淨片獲批上市，並視同通過一致性評價。2020年8月14日，科倫藥業的4類仿製藥恩格列淨片獲批上市。2020年9月28日，正大天晴4類仿製藥卡格列淨片獲NMPA批准上市。
扎堆研發風險極大
目前，SGLT-2抑制劑賽道的研發可謂十分擁擠，前有巨頭的先發優勢，後有仿製藥企業的窮追猛打。Follower須警惕新藥研發的時效性、價格銳減和仿製藥蜂擁而入的風險。
警惕新藥研發的時效性。在SGLT-2抑制劑賽道，達格列淨在華上市已經三年，卡格列淨和恩格列淨上市也已經兩年。Fast Follow的一條鐵律在於，在首創藥上市三年內的follower尚有一定的市場空間，在首創藥5年後上市的follower風險極大。三年的期限轉瞬即逝，留給follower的時間十分有限。回想當年TNF-a賽道，雖然follower眾多，但是修美樂、恩利、類克始終牢牢佔據近80%的市場份額，先發優勢下的強者恆強效果十分明顯。
警惕藥品價格銳減的風險。 2019年11月，在國家醫保局2019年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中，恩格列淨、達格列淨和卡格列淨均已納入醫保目錄。其中，達格列淨片以4.36元/10mg的價格進入國家醫保目錄，降價幅度達73%。恩格列淨的價格也銳減至4.24元/10mg，卡格列淨原研價格僅為9.46元/100mg。從市場份額的角度分析，目前SGLT-2抑制劑在國內糖尿病市場佔比不到1%，原研藥已經遭遇的大幅降價對於後來者的市場開闢十分不利。
警惕仿製藥蜂擁而入的風險。2020年，SGLT-2抑制劑仿製藥如潮水般湧入，仿製藥的低價策略猛烈地衝擊著原研藥的市場。Fast follow藥品面對仿製藥的入侵，可謂潰不成軍，畢竟仿製藥巨大的成本優勢擺在那裡。往更深的層面分析，SGLT-2抑制劑的適應症是糖尿病，隨著“兩病”概念愈發火熱、糖尿病藥物進入帶量採購，沒準哪天SGLT-2抑制劑便進入了帶量採購的行列。到那時，仿製藥更是輕鬆全面碾壓原研藥。
因此，只想說一句，這個賽道的follower要加速了，再不加速就老了。
