眼球運動功能檢查作為神經系統體檢的重要組成部分，常為神經系統疾病的診斷及鑑別診斷提供重要依據。研究發現，眼球運動障礙可作為某些神經系統退行性疾病的重要診斷依據，如多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）中常見的凝視誘發的眼震、巨大方波眼震；進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy，PSP）中常見的眼球垂直運動障礙等。近年來，對帕金森病眼球運動的研究發現，帕金森病患者可出現眼球掃視幅度減小、掃視潛伏期延長、特殊掃視模式等，可能在帕金森病早期診斷、進展及鑑別診斷中發揮重要作用。我們就帕金森病眼球運動障礙的表現、檢測方法及臨床意義做一綜述。
一、帕金森病眼球運動障礙的特徵
掃視是最常見的眼球運動，是指人眼把新的觀察目標反射的光線投射到黃斑中心凹，形成清晰的影像的過程，在此過程中雙眼由注視一個物體快速跳躍至另一個物體，如生活中常見的眼球快速向閃光燈轉動等。與之相對應的眼球運動是平穩追蹤，後者指雙眼緊隨緩慢移動的物體而運動，如升國旗時注視國旗的緩慢移動等，眼球掃視與注意力、認知功能及肢體的運動均有關係。臨床常用的眼球運動的檢測方法為眼震電圖。
（一）反射性掃視和自發掃視
掃視活動根據其起源可分為反射性掃視和自發掃視，反射性掃視由新出現在視野範圍內的物體誘發，由主體的意願啟動，視覺通路參與反射性掃視，如空中飄來一隻氣球，我們的眼球快速鎖定氣球等；自發性掃視由額葉啟動，由主體的記憶誘發，如準備查看書籍時，眼球先快速看向書本等。研究發現，帕金森病患者眼球運動障礙主要與掃視相關，帕金森病早期即可出現自發掃視障礙、掃視幅度減小等，尤其是記憶介導的掃視活動（即受試者依據提前記憶的目標位置，依次向記憶中目標點的位置快速掃視的過程）受累明顯，而反射性掃視、眼球運動潛伏期和速度相對保留。帕金森病早期主要表現為複雜掃視運動受損，如記憶介導的掃視、反向掃視等。反向掃視是指受試者眼睛注視在檢測屏幕中央的視覺信號，經過某一固定的間期，屏幕中央的視覺刺激信號隨機出現於屏幕左側或右側，要求受試者掃視到刺激信號相反的位置。隨著疾病進展，帕金森病患者反向掃視受累程度逐漸加重，主要表現為掃視準確性下降和掃視潛伏期延長。目前研究認為，上丘是控制自發掃視和反射性掃視的重要結構區域，自發掃視主要通過皮質-基底節-上丘通路發揮作用，而反射性掃視則經頂葉皮質直接投射至上丘中間層掃視相關結構區。帕金森病早期病理改變累及黑質和紋狀體區，而反射性掃視通路未經過該區域，可能是反射性掃視早期相對保留的原因。自發掃視因與基底節功能密切相關，也逐漸成為研究者探索基底節功能的方法之一。
（二）掃視幅度
帕金森病患者早期即可出現掃視幅度減小，臨床體檢時，有時可發現帕金森病患者出現輕度眼球運動不到位現象，在眼震電圖檢測中，可明確觀察到帕金森病患者，尤其在伴有認知功能障礙患者中可出現掃視幅度減小。
有研究發現，帕金森病患者向近處注視時，常出現眼球內聚困難，從而導致看近物障礙及複視，經多巴胺能藥物治療後症狀可明顯改善。某些帕金森病患者有複視的主訴，但僅有20％患者檢查出眼球運動障礙。有研究表明，複視的出現與嗜睡相關，患者過度睏倦會對眼球協調運動產生影響，從而引起復視。帕金森病患者常合併白天過度嗜睡等症狀，可能是部分眼球運動正常的帕金森病患者出現複視現象的原因。
早期研究中，對帕金森病患者掃視幅度障礙研究結論不一，可能與研究納入病例數過少有關。掃視不僅與眼球運動有關，而且與認知功能關係密切，其中包括預測性掃視、記憶介導的掃視、反向掃視等。預測性掃視是指一種受意志力控制的自主性掃視，包含對視覺目標的空間記憶能力。認知功能障礙患者中出現明顯掃視幅度減小預示著皮質功能在介導眼球運動中的重要作用。反向掃視異常不僅與眼球運動異常有關，也與認知功能中的執行功能有關。大多數研究發現，帕金森病患者可出現明顯的認知介導的掃視振幅減小，尤其是在預測性掃視、記憶介導的掃視及反向掃視檢測中，這種改變在疾病早期即可出現，可能與早期基底節受累有關。早期帕金森病患者中出現反向掃視障礙，提示執行功能缺陷。有研究發現，行丘腦底核深部電刺激術（deep brain stimulation of the nucleus subthalamicus，DBS-STN）治療後掃視幅度可改善，也從側面證明基底節功能障礙在眼球運動障礙中發揮著重要作用。
（三）掃視潛伏期
多個團隊研究均發現帕金森病早期掃視潛伏期延長並不明顯，其掃視起始速度甚至比正常人更快，但隨著疾病進展，潛伏期延長逐漸明顯，提示帕金森病患者自發眼球運動起始困難。Nemanich等研究發現，合併凍結步態的帕金森病較不合並凍結步態帕金森病在反射性掃視和反向掃視中掃視潛伏期均延長，提示帕金森病凍結步態的發生可能與掃視的起始及控制障礙有關。Perneczky等研究發現帕金森病掃視潛伏期延長與額葉皮質局部萎縮相關，且帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）和帕金森病輕度認知功能障礙（Parkinson’s disease mild cognitive impairment，PD-MCI）患者有相似的掃視障礙，僅在損害程度方面存在差異，這種掃視障礙與帕金森病運動障礙及認知功能評估的嚴重程度呈正比。
二、帕金森病眼球運動障礙的可能機制
與眼球運動相關的解剖結構，如腦幹、小腦、大腦半球，額葉眼區、頂葉眼區、輔助眼區和背外側前額葉皮質等發出的神經纖維經基底節黑質網狀部γ-氨基丁酸能神經纖維投射至上丘，黑質網狀部對上丘起著持續性抑制作用，一旦抑制解除，上丘即發放神經衝動產生掃視。帕金森病患者黑質多巴胺能神經元凋亡可能對上丘抑制作用產生影響，從而影響掃視運動。然而，在近期不同研究中，對多巴替代治療在改善帕金森病眼球運動障礙中的療效異質性顯著，有研究發現多巴胺能藥物治療無法改善帕金森病患者眼球運動障礙，也有研究發現藥物治療可部分改善帕金森病患者掃視潛伏期、振幅。對分別予多巴胺能藥物治療、DBS-STN治療前後的帕金森病患者眼球運動障礙研究發現，DBS-STN僅對自發凝視轉移（alternating voluntary gaze shifts，AVGS）頻率有輕微改善作用，帕金森病平穩追蹤運動可能與皮質非多巴胺損害有關，而AVGS損害可能與多巴胺能神經元功能障礙有關。因此，基底節及皮質結構可能均在帕金森病眼球運動障礙中起著重要作用。
三、眼球運動障礙研究的意義
（一）為疾病診斷提供新思路
與正常人不同的是，帕金森病患者向某個已記住的目標掃視受損，表現為多個短暫的掃視集合，呈現一種多步驟模式。這種掃視振幅減小可能與額葉皮質-基底節-上丘掃視通路受損有關，因為多巴胺能神經元的缺失，黑質網狀緻密部和腦幹的聯絡纖維減少而引起掃視障礙。Blekher等研究發現，帕金森病眼球掃視的多步驟模式，在帕金森病與正常對照的鑑別診斷中作用顯著，其敏感度為87％，特異度為96％。
PDD患者在複雜掃視和反向掃視運動方面較帕金森病無認知功能障礙者明顯受損，提示掃視活動受損可能是帕金森病出現認知功能障礙的早期標誌物。Mosimann等研究發現掃視潛伏期延長在鑑別帕金森病與PDD的敏感度≥60％，特異度≥88％。
（二）為帕金森病和帕金森綜合徵鑑別診斷提供依據
臨床檢查中，患者出現輕度眼球平穩追蹤障礙、前庭-眼反射抑制或者視動性眼震需與正常老齡化改變相鑑別。老年人中上述改變都相對輕微，如果臨床檢查中發現其他類型的眼球運動障礙，需與其他帕金森綜合徵鑑別。MSA患者臨床檢查時即可出現明顯的眼球運動異常，MSA-C型通常表現為凝視誘發向下的眼震，常有平穩追蹤的障礙；而MSA-P型可出現與帕金森病類似的眼球運動障礙，但其可出現特徵性的巨大方波眼震、輕中度掃視振幅減小、前庭-眼反射抑制及平穩追蹤障礙，但同時在一例患者中出現上述眼球運動異常的集合在帕金森病中並不常見，可能為帕金森病和MSA鑑別提供支持依據。
PSP常見的具有診斷意義的眼球運動障礙表現為垂直掃視速度減慢，常出現於PSP-理查森型，隨著疾病進展，PSP患者也可出現水平掃視速度減慢。向下凝視速度減慢被認為是該病的標誌，且被納入PSP診斷標準，但向上掃視障礙可出現甚至表現得更顯著，在疾病晚期患者可出現掃視及平穩追蹤消失。
關於路易體痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）的眼球運動障礙尚無大型臨床研究，部分病例報道中發現DLB與PDD眼球運動障礙相似，主要表現為掃視潛伏期延長、預測性掃視障礙。與PD-MCI和PDD相比，DLB反射性掃視的潛伏期延長更明顯。
皮質基底節變性（corticobasal degeneration，CBD）標誌性的眼球運動障礙為掃視起始困難或掃視不能，眼震電圖檢查中主要表現為掃視潛伏期延長。與PSP相比，其主要差別是，CBD掃視一旦起始，掃視速度正常；CBD平穩追蹤損害較PSP更嚴重。
（三）為疾病治療提供新方法
帕金森病掃視模式的改變可能為解釋視覺在帕金森病康復治療中的應用提供依據。臨床中常發現，伴有凍結步態的帕金森病患者常在轉彎時跌倒。正常人在轉彎時是一種身體有次序的轉動，先出現朝向轉彎方向的眼球掃視，隨之頭部轉動，軀幹次之，最後才是足部，而帕金森病患者通常是整個身體的同時轉動，掃視幅度減少，因此需要多個小掃視集合，從掃視開始到身體轉動開始的時間延長，這種掃視的不協調性可能在帕金森病凍結步態機制中發揮一定作用。臨床工作中，採用橫線提示的方法，在地面上設置色彩鮮明的橫線，橫線之間的距離即為測試者行走時規定的步伐大小，該距離通常依據受試者正常狀態下的平均步距、試驗者的身高或者腿長而制定，為患者提供特定的視覺刺激，可結合步態及肢體康復訓練，可顯著改善患者凍結步態的發生。視覺刺激改善步態的機制尚不明確，但對視覺障礙的機制的深入瞭解有助於為疾病治療提供新方法。
然而，目前尚沒有明確且統一的機制來很好解釋眼球運動異常與帕金森病的關聯。同時，由於缺少系統性、大樣本臨床試驗的支持，眼球運動在帕金森病的診斷和鑑別診斷上的地位仍十分有限。但眼球運動在臨床檢測中所具有的無創、簡易等獨特優勢，將其作為一種用於研究、診斷、鑑別診斷的生物標誌物存在一定的潛力。眼球運動檢測可能為研究疾病診斷、進展及皮質受累提供新的標誌物檢測方法，為研究疾病的病因及疾病修飾治療提供新的依據。
轉自：中華神經科雜誌 2019年2月第52卷第2期
作者：陳亞瑟 徐倩 郭紀鋒 唐北沙 嚴新翔（中南大學湘雅醫院神經內科 ） 周小婷 孫啟英（中南大學湘雅醫院老年病學神經內科）
