成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的30%~40%，生物学特征多样而临床异质性很大。精确诊断和分层治疗是提高ALL治疗疗效的基础。
一、关于急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病是一种常见的恶性的血液病，生物学特征多样而且临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15％，约占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色体伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重现性遗传学异常，称为Ph+ALL。
二、急性白血病的临床表现
急性白血病的临床表现包括骨髓正常造血衰竭表现以及白血病细胞增殖浸润引起的异常两大方面。
（一）正常骨髓造血功能受抑制的表现
正常骨髓造血功能受抑制的表现包括贫血、出血以及发热、感染。正常的骨髓可以产生红细胞、白细胞、血小板，如果病人的红细胞受到抑制，会出现贫血；如果血小板进行性下降，病人容易出现出血；白血病本身是一种恶性肿瘤，很多病人也会出现肿瘤热。白细胞受到影响，正常的有效粒细胞减少或者功能受到抑制，往往会伴有感染，感染包括身体的各个部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少见的一些腹腔感染，如肝脏、脾脏都可能出现感染。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
白血病细胞随着血液全身游走，会浸润到全身各个部位，其中淋巴结、肝、脾、骨关节、中枢神经系统是最容易受累及的部位。
1．肝、脾、淋巴结肿大。肝、脾、淋巴结是常见的受累部位。
2．骨关节疼痛。骨和骨膜的白血病浸润会引起骨痛，体格检查的时候，有患者会出现胸骨压痛，这一体征有助于诊断白血病。
3．中枢神经系统白血病。有些病人在发病的时候，会出现头痛、头晕、恶心，严重的话会有呕吐，还有的病人有颅神经病的表现，比如眼睛闭不上或者张口受限，喝水呛咳等颅神经受到侵犯的表现。
4．睾丸。男性患者还容易侵犯到睾丸，表现为一侧睾丸肿大或者两侧不对称，会有局部肿胀感和疼痛。
5.其他，白血病浸润还会累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。
三、白血病的诊断分型
白血病的诊断分型依靠外周血和骨髓细胞的分类，主要的诊断标准是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%，就可以确诊白血病。当前比较主流的急性淋巴细胞白血病的分类标准是按照MICM分型诊断，把白血病整体的诊断达到一个整合诊断的目的。
MICM分型包括细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecularbiology）。
- 细胞形态学：根据细胞大小、染色质、核仁情况、核型变化、胞浆多少，胞浆嗜碱性程度，来鉴定白血病细胞的分类情况。形态学存在一定的主观性，所以有时不能达到完全的准确率，可能在百分之七八十左右。
- 免疫学：使用流式细胞仪来进一步鉴定细胞是异常细胞、异常原始细胞还是正常细胞。免疫表型分析可以根据细胞大小、颗粒、抗原表达特征将细胞分为不同的群体。正常系列的细胞膜表面表达一些抗原，常见的B淋巴细胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴细胞表面会有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。还有一些非特异性的抗原，在淋系、髓系当中都可以表达，包括TdT、CD34、HLA-DR。
- 细胞遗传学和分子生物学：目前很多大宗的报道表明，细胞遗传学和分子学分析对于ALL的诊断和预后因素的确定均十分重要。遗传学和分子生物学可以发现ALL患者的染色体和分子缺陷，评估患者的预后；此外，如果通过一些遗传基因或者染色体的异常，可以寻找一些可能有效的靶向药，联合治疗，能够提高这部分患者总体的治愈率和生存。
WHO淋巴细胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了细胞分子遗传学异常在疾病诊断和分型中的作用，结合了更多的淋巴细胞遗传学异常，直接以异常基因来命名血液肿瘤。《NCCN临床实践指南：急性淋巴细胞白血病（2019）版》关于急淋危险度的分层也根据某些特定的遗传学检查、基因检测结果对疾病预后进行分层。
四、急淋的鉴别诊断
1.传染性单核细胞增多症：
传染性单核细胞增多症主要由EB病毒感染引起，临床表现有发热、咽峡炎、浅表淋巴结及肝脾肿大，部分有皮疹，外周血淋巴细胞比例增高，异形淋巴细胞细胞升高超过10%。细胞胞体大，细胞核形态幼稚，易与原始淋巴细胞混淆。但此类患者骨髓及外周血没有原始淋巴细胞，血液嗜异凝集试验阳性，血清EB病毒抗体阳性，可与急性淋巴细胞白血病鉴别。
2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合细胞白血病
临床表现及体征与急性淋巴细胞白血病相似，细胞形态不好区分，主要依据细胞表面抗原进行区分。
3.慢性粒细胞白血病急淋变
伴有Ph染色体或者/bcr-abl融合基因急性淋巴细胞白血病与部分以淋巴细胞急性变起病的慢性粒细胞白血病患者难以区分。这个时候就需要进行一些基因和分子的检测，一般而言，前者的融合产物多为P190，后者以P210更为常见，当然慢粒也有比较特征的一些临床表现，比如很多患者发病的时候会有肝脾肿大，病史相对会比较长。
4.慢性淋巴细胞白血病及幼淋细胞白血病
二者均表现为淋巴细胞增高，可有肝脾、淋巴结肿大，但多数临床进展缓和，骨髓及外周血中以成熟淋巴细胞为主，后者幼稚淋巴细胞可超过55%。可通过细胞免疫表型分析与急性淋巴细胞白血病鉴别。
患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。现在把成人急淋分为两大类，一类就是Ph阴性急淋的治疗，一类是Ph阳性急淋的治疗，分为诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗。
年龄＜40岁的患者：主要主张联合化疗。①临床试验；或②多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。年龄≥40岁的患者：①＜60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；②≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素诱导。
一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶（L-Asp）组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。
年龄＜40岁的患者：可以继续多药联合化疗或着采用allo-HSCT，尤其是MRD阳性，高白细胞计数患者，伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL的患者；年龄≥40岁的患者，如果小于60岁，继续多药联合化疗或考虑allo-HSCT；如果大于60岁，需要评估患者整体的精神状态和脏器功能来选择治疗强度。
成人急淋化疗方案的一些组合和主要用药：
a.一般应含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清MTX浓度0.1µmol/L（或低于0.25µmol/L）时结合临床情况可停止解救。
b.应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara-C、6-巯嘌呤为基础的方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。c.可以继续应用含L-Asp的方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。
d.缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。
e.干细胞移植的问题：考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。
ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案以6-MP、MTX小剂量口服为主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。6-MP晚上用药效果较好。ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用，也可与强化巩固方案交替序贯进行。最后，强调取得CR后总的治疗周期至少2年，维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次。
对于Ph阳性急淋化疗方案的选择，主要是在诱导化疗时期加用酪氨酸酶抑制剂，诱导化疗和一般Ph阴性急淋一样，也建议用长春新碱、长春地辛蒽环类药物、糖皮质激素为基础的方案。
1、非老年（年龄＜60岁的患者）Ph+-ALL的治疗
诱导治疗和一般Ph阴性-ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。
- Ph+-ALL的缓解后治疗原则上跟Ph阴性ALL的治疗相似。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行）。
- 有合适供者的患者可以选择allo-HSCT，移植后可以用TKI维持；
- 无合适供者的患者，按计划继续多药化疗+TKI；
- 无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者（尤其是3-6个月内转阴性者），可以考虑自体造血干细胞移植（AHSCT），移植后予TKI维持；应定期监测BCR-ABL融合基因表达，CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。
- 可以应用TKI治疗者，用TKI为基础的维持治疗，也可以联合VCR、糖皮质激素，或6-MP和MTX；或联合干扰素，至CR后至少2年。
- 如果不能坚持TKI治疗者，采用干扰素维持治疗，也可以联合VCR、糖皮质激素和（或）6-MP、MTX，缓解后至少治疗2年。
- 维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术残留病。
2.老年Ph+-ALL（年龄≥60岁）的治疗
老年Ph+-ALL的治疗原则上参考一般老年Ph--ALL，同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束。
（1）诱导治疗：①临床试验；②TKI+糖皮质激素；③TKI+多药化疗。
（2）CR后的治疗：继续TKI+糖皮质激素，或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。
临床工作当中比较重要的一个环节是评估治疗的反应，包括急淋治疗疗效或者病情状态，称为完全缓解（CR）。
骨髓和外周血疗效标准
1、CR是指外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞＜5%；中性粒细胞绝对计数（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周内无复发。
2、CR伴血细胞不完全恢复（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他应满足CR的标准。总反应率（ORR）=CR+CRi。
3、难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。
4、疾病进展（PD）：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。
5、疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例＞5%），或出现髓外疾病。
《NCCN临床实践指南：急性淋巴细胞白血病（2019）版》中，针对Ph阳性急淋，治疗药物以靶向药物为主，TKI联合化疗策略，如可以选择达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、普纳替尼。Ph阴性的急淋难治复发，采用的策略是BiTE抗体，CD22单抗，以及CD19CAR-T疗法。
七、总结
急性淋巴细胞白血病的诊断主要是基于MICM分型诊断，从细胞形态学、免疫学、遗传学和分子生物学四种检测手段全方位诊断急淋这一大类病，能够为后续临床治疗、判断预后、指导治疗提供更多准确详细信息。
成人急淋的治疗方面，B急淋还是以Ph阳性和Ph阴性两种大的分类，Ph阳性主要采用TKI联合化疗方案或后期移植，难治复发的急淋在整个血液界治疗一直是治疗难点，也是目前各大研究机构或者各大医院科研的一个方向。
