成人急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約佔成人急性白血病的30%~40%，生物學特徵多樣而臨床異質性很大。精確診斷和分層治療是提高ALL治療療效的基礎。
一、關於急性淋巴細胞白血病
急性淋巴細胞白血病是一種常見的惡性的血液病，生物學特徵多樣而且臨床異質性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細胞的異常增殖和聚集為特點。ALL佔所有白血病的15％，約佔急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色體伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重現性遺傳學異常，稱為Ph+ALL。
二、急性白血病的臨床表現
急性白血病的臨床表現包括骨髓正常造血衰竭表現以及白血病細胞增殖浸潤引起的異常兩大方面。
（一）正常骨髓造血功能受抑制的表現
正常骨髓造血功能受抑制的表現包括貧血、出血以及發熱、感染。正常的骨髓可以產生紅細胞、白細胞、血小板，如果病人的紅細胞受到抑制，會出現貧血；如果血小板進行性下降，病人容易出現出血；白血病本身是一種惡性腫瘤，很多病人也會出現腫瘤熱。白細胞受到影響，正常的有效粒細胞減少或者功能受到抑制，往往會伴有感染，感染包括身體的各個部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少見的一些腹腔感染，如肝臟、脾臟都可能出現感染。
（二）白血病細胞增殖浸潤的表現
白血病細胞隨著血液全身遊走，會浸潤到全身各個部位，其中淋巴結、肝、脾、骨關節、中樞神經系統是最容易受累及的部位。
1．肝、脾、淋巴結腫大。肝、脾、淋巴結是常見的受累部位。
2．骨關節疼痛。骨和骨膜的白血病浸潤會引起骨痛，體格檢查的時候，有患者會出現胸骨壓痛，這一體徵有助於診斷白血病。
3．中樞神經系統白血病。有些病人在發病的時候，會出現頭痛、頭暈、噁心，嚴重的話會有嘔吐，還有的病人有顱神經病的表現，比如眼睛閉不上或者張口受限，喝水嗆咳等顱神經受到侵犯的表現。
4．睪丸。男性患者還容易侵犯到睪丸，表現為一側睪丸腫大或者兩側不對稱，會有局部腫脹感和疼痛。
5.其他，白血病浸潤還會累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。
三、白血病的診斷分型
白血病的診斷分型依靠外周血和骨髓細胞的分類，主要的診斷標準是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大於等於20%，就可以確診白血病。當前比較主流的急性淋巴細胞白血病的分類標準是按照MICM分型診斷，把白血病整體的診斷達到一個整合診斷的目的。
MICM分型包括細胞形態學（Morphology）、免疫學（Immunology）、細胞遺傳學（Cytogenetics）和分子生物學（Molecularbiology）。
- 細胞形態學：根據細胞大小、染色質、核仁情況、核型變化、胞漿多少，胞漿嗜鹼性程度，來鑑定白血病細胞的分類情況。形態學存在一定的主觀性，所以有時不能達到完全的準確率，可能在百分之七八十左右。
- 免疫學：使用流式細胞儀來進一步鑑定細胞是異常細胞、異常原始細胞還是正常細胞。免疫表型分析可以根據細胞大小、顆粒、抗原表達特徵將細胞分為不同的群體。正常系列的細胞膜表面表達一些抗原，常見的B淋巴細胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴細胞表面會有CD3、CD2、CD7。髓繫有抗MPO、CD13、CD33、CD117。還有一些非特異性的抗原，在淋系、髓系當中都可以表達，包括TdT、CD34、HLA-DR。
- 細胞遺傳學和分子生物學：目前很多大宗的報道表明，細胞遺傳學和分子學分析對於ALL的診斷和預後因素的確定均十分重要。遺傳學和分子生物學可以發現ALL患者的染色體和分子缺陷，評估患者的預後；此外，如果通過一些遺傳基因或者染色體的異常，可以尋找一些可能有效的靶向藥，聯合治療，能夠提高這部分患者總體的治癒率和生存。
WHO淋巴細胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了細胞分子遺傳學異常在疾病診斷和分型中的作用，結合了更多的淋巴細胞遺傳學異常，直接以異常基因來命名血液腫瘤。《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細胞白血病（2019）版》關於急淋危險度的分層也根據某些特定的遺傳學檢查、基因檢測結果對疾病預後進行分層。
四、急淋的鑑別診斷
1.傳染性單核細胞增多症：
傳染性單核細胞增多症主要由EB病毒感染引起，臨床表現有發熱、咽峽炎、淺表淋巴結及肝脾腫大，部分有皮疹，外周血淋巴細胞比例增高，異形淋巴細胞細胞升高超過10%。細胞胞體大，細胞核形態幼稚，易與原始淋巴細胞混淆。但此類患者骨髓及外周血沒有原始淋巴細胞，血液嗜異凝集試驗陽性，血清EB病毒抗體陽性，可與急性淋巴細胞白血病鑑別。
2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合細胞白血病
臨床表現及體徵與急性淋巴細胞白血病相似，細胞形態不好區分，主要依據細胞表面抗原進行區分。
3.慢性粒細胞白血病急淋變
伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細胞白血病與部分以淋巴細胞急性變起病的慢性粒細胞白血病患者難以區分。這個時候就需要進行一些基因和分子的檢測，一般而言，前者的融合產物多為P190，後者以P210更為常見，當然慢粒也有比較特徵的一些臨床表現，比如很多患者發病的時候會有肝脾腫大，病史相對會比較長。
4.慢性淋巴細胞白血病及幼淋細胞白血病
二者均表現為淋巴細胞增高，可有肝脾、淋巴結腫大，但多數臨床進展緩和，骨髓及外周血中以成熟淋巴細胞為主，後者幼稚淋巴細胞可超過55%。可通過細胞免疫表型分析與急性淋巴細胞白血病鑑別。
患者一經確診後應儘快開始治療，治療應根據疾病分型採用合適的治療方案、策略。現在把成人急淋分為兩大類，一類就是Ph陰性急淋的治療，一類是Ph陽性急淋的治療，分為誘導治療、鞏固強化治療和維持治療。
年齡＜40歲的患者：主要主張聯合化療。①臨床試驗；或②多藥聯合化療（優先選擇兒童特點方案）。年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，可以入組臨床試驗，或採用多藥聯合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗，或採用多藥化療（不強調門冬酰胺酶的應用），或糖皮質激素誘導。
一般以4周方案為基礎。至少應予長春新鹼（VCR）或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物[如柔紅黴素（DNR）、去甲氧柔紅黴素（IDA）、阿黴素、米託蒽醌等]、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（VDP）誘導治療。推薦採用VDP聯合CTX和門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以採用Hyper-CVAD方案。
年齡＜40歲的患者：可以繼續多藥聯合化療或著採用allo-HSCT，尤其是MRD陽性，高白細胞計數患者，伴預後不良細胞遺傳學異常的B-ALL、T-ALL的患者；年齡≥40歲的患者，如果小於60歲，繼續多藥聯合化療或考慮allo-HSCT；如果大於60歲，需要評估患者整體的精神狀態和臟器功能來選擇治療強度。
成人急淋化療方案的一些組合和主要用藥：
a.一般應含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。應用HD-MTX時應爭取進行血清MTX濃度監測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度0.1µmol/L（或低於0.25µmol/L）時結合臨床情況可停止解救。
b.應含有Ara-C為基礎的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara-C、6-巰嘌呤為基礎的方案），或中大劑量Ara-C為基礎的方案。c.可以繼續應用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶）。
d.緩解後6個月左右參考誘導治療方案予再誘導強化一次。
e.幹細胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應在一定的鞏固強化治療後儘快移植。
ALL患者強調維持治療，維持治療的基本方案以6-MP、MTX小劑量口服為主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每週1次。6-MP晚上用藥效果較好。ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之後單獨連續使用，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。最後，強調取得CR後總的治療週期至少2年，維持治療期間應儘量保證每3～6個月複查1次。
對於Ph陽性急淋化療方案的選擇，主要是在誘導化療時期加用酪氨酸酶抑制劑，誘導化療和一般Ph陰性急淋一樣，也建議用長春新鹼、長春地辛蒽環類藥物、糖皮質激素為基礎的方案。
1、非老年（年齡＜60歲的患者）Ph+-ALL的治療
誘導治療和一般Ph陰性-ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（VDP）誘導治療；鼓勵進行臨床研究。
- Ph+-ALL的緩解後治療原則上跟Ph陰性ALL的治療相似。TKI優先推薦持續應用，至維持治療結束（無條件應用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行）。
- 有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT，移植後可以用TKI維持；
- 無合適供者的患者，按計劃繼續多藥化療+TKI；
- 無合適供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者（尤其是3-6個月內轉陰性者），可以考慮自體造血幹細胞移植（AHSCT），移植後予TKI維持；應定期監測BCR-ABL融合基因表達，CNSL的預防治療參考一般ALL患者。
- 可以應用TKI治療者，用TKI為基礎的維持治療，也可以聯合VCR、糖皮質激素，或6-MP和MTX；或聯合干擾素，至CR後至少2年。
- 如果不能堅持TKI治療者，採用干擾素維持治療，也可以聯合VCR、糖皮質激素和（或）6-MP、MTX，緩解後至少治療2年。
- 維持治療期間應儘量保證每3～6個月複查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細胞術殘留病。
2.老年Ph+-ALL（年齡≥60歲）的治療
老年Ph+-ALL的治療原則上參考一般老年Ph--ALL，同時聯合TKI。TKI優先推薦持續應用，至維持治療結束。
（1）誘導治療：①臨床試驗；②TKI+糖皮質激素；③TKI+多藥化療。
（2）CR後的治療：繼續TKI+糖皮質激素，或TKI+化療鞏固。之後參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。
臨床工作當中比較重要的一個環節是評估治療的反應，包括急淋治療療效或者病情狀態，稱為完全緩解（CR）。
骨髓和外周血療效標準
1、CR是指外周血無原始細胞，無髓外白血病；骨髓三系造血恢復，原始細胞＜5%；中性粒細胞絕對計數（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周內無復發。
2、CR伴血細胞不完全恢復（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他應滿足CR的標準。總反應率（ORR）=CR+CRi。
3、難治性疾病：誘導治療結束未能取得CR。
4、疾病進展（PD）：外周血或骨髓原始細胞絕對數增加25%，或出現髓外疾病。
5、疾病復發：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現原始細胞（比例＞5%），或出現髓外疾病。
《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細胞白血病（2019）版》中，針對Ph陽性急淋，治療藥物以靶向藥物為主，TKI聯合化療策略，如可以選擇達沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、普納替尼。Ph陰性的急淋難治復發，採用的策略是BiTE抗體，CD22單抗，以及CD19CAR-T療法。
七、總結
急性淋巴細胞白血病的診斷主要是基於MICM分型診斷，從細胞形態學、免疫學、遺傳學和分子生物學四種檢測手段全方位診斷急淋這一大類病，能夠為後續臨床治療、判斷預後、指導治療提供更多準確詳細信息。
成人急淋的治療方面，B急淋還是以Ph陽性和Ph陰性兩種大的分類，Ph陽性主要採用TKI聯合化療方案或後期移植，難治復發的急淋在整個血液界治療一直是治療難點，也是目前各大研究機構或者各大醫院科研的一個方向。
