導讀
日前，日本肝臟學會（JSH）更新了2019版乙型肝炎病毒感染的管理指南的英文版。針對經核苷（酸）類似物（NA）治療後的應答良好或應答不佳的患者，該指南給出了其臨床建議。
核苷（酸）類似物（NA）治療慢性乙型肝炎的目標是將HBV DNA抑制到檢測不到的水平。在經過一段時間的NA治療後，有必要根據短期治療目標的進展程度，重新考慮當前的治療方案。
經過12個月的NA治療仍可檢測到HBV DNA，但HBV DNA水平較基線時有下降，仍可繼續使用原有方案（如恩替卡韋[ETV]、富馬酸替諾福韋二吡呋酯[TDF]或富馬酸丙酚替諾福韋[TAF]）治療。但如果HBV DNA水平沒有下降，特別是HBV DNA水平≥2，000 IU/mL（3.3 log IU/mL）時，則需考慮更換方案。而獲得病毒突破的患者，即在治療期間HBV DNA增加超過1.0 log IU/mL，應立即切換到其他治療方案。無論上述哪種情況，都有必要確認治療依從性。
圖1 通過治療反應選擇NAs（括號內的治療表明該治療尚未在臨床研究中得到證實）
注：A. 治療應答良好（治療至少12個月後檢測不到HBV DNA）
B. 治療應答不佳（治療至少12個月後HBV DNA陽性）
1. 由於可能出現耐藥突變，建議改用ETV或TAF。
2. 從TDF轉換到TAF是另一種選擇，由於長期使用TDF可能導致不良事件。對於腎損傷、低磷血癥或骨質疏鬆的患者，該指南推薦改用TAF。
3. 將第二種藥物從阿德福韋（ADV）或TDF轉換為TAF是另一種選擇，因為長期使用ADV和TDF可能導致不良事件。對於腎損傷、低磷血癥或骨質疏鬆的患者，該指南推薦使用TAF。
4. 該指南發佈前，TAF的聯合治療尚未在臨床試驗中被研究。
5. 在一項研究中發現，治療對ETV耐藥的慢乙肝患者，使用TDF單藥治療與EVT聯合TDF治療的療效相當。
6. 該指南發佈前，對於TDF或TAF應答不佳的患者，ETV單藥、ETV+TDF、ETV+TAF治療的臨床研究尚未進行。
7. 建議先前接受ADV治療的患者採用TDF聯合治療，而不是TDF單藥治療，因為ADV與TDF有交叉耐藥性。一項臨床研究顯示，TDF對ADV經治患者的抗病毒作用較弱。
8. 由於TAF的療效與TDF相當，因此也推薦使用TAF進行聯合治療。
9. 對於拉米夫定（LAM）+TDF應答不佳的患者，ETV+TDF和ETV+TAF的療效尚未在臨床研究中得到證實。
10. 對於ETV+TDF治療應答不佳的患者，目前尚無有效的替代方案。
應答良好的患者（圖1A）
對於達到短期治療目標，即檢測不到HBV DNA的治療應答良好者，通常不建議積極改變治療方案。不過，為了降低耐藥性突變的風險或出於安全原因，有時建議更換藥物。
接受LAM單藥治療的患者應改用ETV或TAF，以降低耐藥突變的風險，但接受ETV或TDF單藥治療的患者可以繼續接受相同的治療。對於伴有腎損傷、低磷血癥或骨質疏鬆症的患者，該指南建議將TDF轉為TAF。
經LAM+ADV、ETV+ADV、LAM+TDF或ETV+TDF治療的患者，若HBV DNA檢測不到，可改用ETV+TDF或ETV+TAF，以降低與長期使用ADV和TDF相關不良事件的風險。對於伴有腎損害、低磷血癥或骨質疏鬆症的患者，建議改用ETV+TAF。
應答不佳的患者（圖1B）
對於沒有達到短期治療目標的患者（即經12個月治療後HBV DNA仍可檢測到），應考慮更換或聯合另一種NA藥物。由於目前的一線藥物ETV、TDF和TAF不太容易產生病毒耐藥性，所以很有可能在未來，對NA治療反應不佳的初治患者的比例會降至非常低的水平。
儘管如此，目前對NA治療反應不佳患者的治療策略仍十分重要，因為一些患者通過LAM治療獲得了LAM耐藥的HBV，或者通過ETV或ADV治療獲得了多重耐藥的HBV。
如果經過12個月的NA治療後，HBV DNA仍然可以檢測到，第一步就是確定患者的治療依從性是否有問題。如果HBV DNA在48周時仍可檢測到，且患者依從性良好，治療策略將根據HBV DNA水平是否下降而有所調整。
如果HBV DNA可檢測到但較基線時有所減少，則可以繼續使用低耐藥風險藥物（ETV、TDF或TAF）進行治療，但如果HBV DNA水平較基線時並未減少，則應更換藥物治療。如果HBV DNA水平≥2,000 IU/mL（3.3 log IU/mL），則非常需要轉換治療。
儘管有良好的依從性，但出現病毒學突破（HBV DNA增加至≥ 1.0 log IU/mL）的患者應立即轉用另一種藥物，因為很有可能出現病毒耐藥性。
當在應答不佳者中轉換藥物時，應考慮之前的治療是單藥治療還是聯合治療、NAs的交叉耐藥性以及長期使用的安全性來選擇新的方案。對於對單一療法有耐藥性的HBV，一般建議改用非交叉耐藥性藥物。另一種選擇是與另一種非交叉耐藥藥物聯合治療。
對於對聯合療法耐藥的患者，建議改用另一種聯合療法。由於缺乏證據，在這種情況下不推薦單一療法。將聯合治療中使用的第二種藥物從ADV或TDF切換到TAF是一種選擇。
對於LAM或ETV單藥治療的應答不佳者，考慮改用或聯合TDF或TAF，後兩者與LAM和ETV無交叉耐藥性。
對於對TDF單一療法應答不佳的患者，考慮改用或加用ETV，後者與TDF無交叉耐藥性。然而，由於缺乏驗證其有效性的臨床研究，並沒有證據支持這種方法。
對TAF單藥治療應答不佳的患者，考慮改用或加用ETV（與TAF無交叉耐藥性），但缺乏證據支持。
在LAM+ADV或ETV+ADV治療應答不佳的患者中，推薦使用ETV+TDF聯合治療，而不是TDF單藥治療，因為ADV和TDF有交叉耐藥性，且一項臨床研究顯示，TDF對ADV經治患者的抗病毒作用較弱。
對於ETV+TDF應答不佳者，目前還沒有有效的替代方案，指南建議這些患者繼續按原方案接受治療。而改用ETV+TAF可提供更好長期安全性，特別推薦用於伴有腎功能損害、低磷血癥或骨質疏鬆症患者。
醫脈通編譯整理自：JSH Guidelines for the Management of Hepatitis B Virus Infection: 2019 Update. Hepatol Res. 2020 Apr 28.
