雖然受疫情影響，但是一年一度的腫瘤學盛會AACR（美國癌症研究協會）年會在2020年4月末如期召開，只是改為線上會議（4月27日-28日）。
在本次大會上，MD安德森癌症中心David S Hong博士公佈了已經上市兩年多的廣譜抗癌藥拉羅替尼的更新數據，給全球實體瘤患者帶來了更大的希望。
對3項I/II期臨床試驗（LOXO-TRK-14001研究、SCOUT研究和NAVIGATE研究）的綜合分析結果顯示，針對晚期癌症、且NTRK基因融合突變的成人和兒科患者，無論哪種癌症類型，廣譜抗癌靶向治療藥larotrectinib（ 拉羅替尼）的總緩解率均為79％，中位總生存期為44.4個月。
也就是說，用盡標準方案的晚期癌症患者，還有近4年多的生存期！！
相比之下，那些非NTRK基因融合突變的患者，其中位總生存期僅為10.7個月，應答率僅為1％。由此可見，NTRK融合突變的患者比非NTRK基因融合突變的患者的生存期多了4倍多。
客觀緩解率：79% vs 1%
這3個臨床試驗，共入組了159例NTRK融合突變的實體瘤患者，年齡從1個月以下到84歲以上。常見的腫瘤類型是軟組織肉瘤（44％）、甲狀腺癌（16％）、唾液腺癌（13％）和肺癌（8％）。在需要的情況下，這些患者以前接受過標準療法。
入組後，以膠囊或液體制劑的形式連續28天服用拉羅替尼，大多數成年人每天兩次服用100毫克，大多數兒科患者每天兩次服用100毫克/平方米。主要終點是研究者評估的客觀反應率。
根據研究者評估，有121例患者獲得了客觀緩解（79%），其中24例（16％）獲得完全緩解，19名患者（12％）病情穩定。使用larotrectinib（拉羅替尼）治療這些患者具有明顯的益處。
102名成年患者中74名（73%）和51名兒科患者中47名（92％）獲得客觀緩解，有80％的患者在12個月評估時仍在應答中。中位無進展生存期為28.3個月，12個月無進展生存率為67％。中位中位總生存期為44.4個月，12個月總生存率為88％。
持續時間、無進展生存期和總生存期對比
2020年AACR年會上公佈這次數據的重點是，拉羅替尼對於NTRK融合突變的患者有效，沒有該突變的患者效果很差。
全面瞭解NTRK融合突變
NTRK基因融合屬於染色體改變，其結果會產生構象激活的異常TRK融合蛋白，其作用為腫瘤驅動因子，在腫瘤細胞系中可促進腫瘤細胞的增殖和存活。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別代表染色體上三個不同的基因位點，分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。任何一個位點的基因如果和其他的基因發生了融合突變，那麼就導致了異常的活性，驅動了腫瘤的發生。
NTRK融合突變的發展史
NTRK發現於1982年，在結腸癌患者中。然而，NTRK基因融合的生理學特性經歷了幾十年才得以解決。癌症的驅動基因發生的類型有點突變、插入或缺失、拷貝數擴增和融合四類。
在蛋白質激酶域中，通常會出現NTRK點突變，但沒有發現其生物學意義，與拉羅替尼靶向治療沒有關係。NTRK拷貝數擴增比較罕見，也沒有證據表明與靶向治療相關。專家強調，TRK抑制劑應僅考慮用於NTRK基因融合突變的患者，而不是那些具有點突變或拷貝數擴增的患者。所以，拉羅替尼用藥適應症是NTRK融合突變。
NTRK融合癌可以發生在人體的任何部位，可以出現在所有實體腫瘤中。在唾液腺腫瘤、膽管腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌，特別是轉移性甲狀腺疾病中，NTRK基因融合的出現頻率增加。NTRK基因在一些罕見腫瘤中卻是常客，包括嬰兒纖維肉瘤和乳腺分泌性癌。
NTRK基因融合突變可在至少25種癌症中表達
急性髓性白血病
闌尾腺癌
星形細胞瘤
低級腦神經膠質瘤
乳腺癌
結腸直腸癌
先天性纖維肉瘤
胃腸道間質瘤
成膠質細胞瘤
頭頸部鱗狀細胞癌
肝內膽管癌
大細胞神經內分泌瘤
肺腺癌
乳腺類似物分泌性癌
非小細胞肺癌
胰腺癌
甲狀腺乳頭狀癌
小兒神經膠質瘤
Ph樣急性淋巴細胞白血病
肉瘤
分泌性乳腺癌
皮膚黑色素瘤類
甲狀腺癌等
NTRK融合突變如何檢測？
癌症專家們認為，所有IV期癌症的患者都應接受廣泛的基因檢測，以確定他們可能具有哪些可行的生物標誌物，以獲得靶向治療的機會。治療時機很重要，通常情況，在診斷時或者發現是復發或者轉移性癌症時就要進行。
另外，患者的腫瘤特徵會隨著時間和治療的推移而發生變化，特別是經歷不同週期及不同方案的治療時。因此，在重新測試時可以發現未觀察到的可操作突變。同時，腫瘤具有強烈的異質性，如果能取活檢進行基因檢測一定要多取些組織，以保證檢測結果的準確性。
雖然每次癌症復發或者耐藥時進行新的活組織基因檢測是理想的，但這並非所有患者都是可行的。對於某些癌症患者，如果可以的話，肯定會嘗試進行新的活組織檢查。但是，無法獲得新的組織標本又沒有檢測過的患者，可以在先前的活檢標本上運行。
對於不能進行活組織檢查且可能會有基因突變的腫瘤患者，可考慮進行液體活檢，即抽血檢測。
NTRK融合突變，兩大廣譜抗癌藥獲批
NO.1 拉羅替尼
2018年11月27日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准口服TRK抑制劑Larotrectinib（商品名為Vitrakvi®），用於治療無已知耐藥突變的，廣泛轉移或局部手術治療效果不好的，現有治療方案進展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實體瘤患者。
目前，Larotrectinib已經在美國市場提供成人和兒童患者提供口服膠囊和溶液兩種劑型。
NO.2 恩曲替尼
2019年8月，Entrectinib（恩曲替尼）獲得FDA批准，用於治療成人和兒科患者的NTRK融合陽性，局部晚期或轉移性實體腫瘤，這些患者在既往治療後進展或無可接受的標準治療。2019年6月，在日本被批准用於治療成人和兒童NTRK融合陽性的晚期複發性實體瘤患者。
檢出NTRK融合突變，就等於獲得免死金牌！
對於腫瘤患者而言，如果一線治療效果不佳，那麼二線治療有效率會更低，這也是為何癌症難治的原因。而在臨床試驗中，1/3的患者是處於3線或更後線的治療，想象一下，經歷了這麼多次的治療耐藥和失敗，患者及家屬肯定已經沮喪到極點。
所以，對於那些可能到達4線或者更多其他治療的患者，NTRK抑制劑對所有類型腫瘤患者來說，都有75%以上的應答率。所以，NTRK融合突變真的是癌症患者的“金券”，手持“金券”真的能跨進長期生存的行列！所以，還是那句話，有條件的癌症患者千萬不要錯過NTRK融合基因檢測！
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