由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。 截至目前（4月30日），據約翰·霍普金斯大學發佈的實時統計數據，全球累計新冠肺炎確診病例超過323萬例，死亡人數達22萬。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。SARS-CoV-2的複製需要依賴病毒RNA的RNA聚合酶（RdRp），這是抗病毒藥物Remdesivir的直接靶標。 當前，尚無可用於預防或治療COVID-19感染的疫苗或藥物，並且大多數感染患者都接受了支持治療。
2020年5月1日，中科院上海藥物所徐華強，許葉春，浙江大學張巖及清華大學張抒揚共同通訊在Science 在線發表未經同行評審的題為“Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”的研究論文，該研究確定了SARS-CoV-2 RdRp複合物的自然形式或與模板引物RNA和抗病毒藥物Remdesivir的兩個冷凍EM結構。複合物的結構表明，部分雙鏈RNA模板插入了RdRp的中央通道，在其中Remdesivir被摻入到第一個複製的鹼基對中並終止了鏈的延長。 該結構為病毒RNA複製的工作機制提供了重要的見識，併為對抗病毒感染的藥物設計提供了合理的模板。
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至2020年4月10日，全球確診病例累計超過160萬例，死亡9.6萬餘例。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。
新冠肺炎病毒的RNA複製酶結合RNA和抑制劑瑞德西韋複合物的冷凍電鏡結構。
SARS-CoV-2是一種正鏈RNA病毒，其複製由病毒非結構蛋白（nsp）的多亞基複製/轉錄複合體介導。該複合物的核心成分是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的催化亞基（nsp12）。 nsp12本身幾乎沒有活性，其功能需要包括nsp7和nsp8在內的輔助因子，這會增加RdRp在模板結合和合成能力方面的活性。
還建議將RdRp用作抗病毒藥物核苷酸類別的靶標，包括Remdesivir，後者是一種前藥，可在細胞內以三磷酸形式（RTP）轉化為活性藥物。因此，RdRp一直是結構生物學深入研究的主題。已經確定了nsp7，nsp8的結構以及nsp12-nsp7-nsp8的複合體，提供了RdRp複合體組件的整體架構。
本文通訊作者：徐華強（左上）、張巖（右上）、張抒揚（左下）、許葉春（右下）。
但是，尚未解決SARS-CoV-2 RdRp與RNA模板或核苷酸抑制劑複合的結構，這在我們對RdRp的工作機制的理解上形成了知識鴻溝，並且阻礙了針對這種病毒感染的藥物研發工作。為了填補上述知識空白，該研究確定了SARS-CoV-2 RdRp複合物的自然形式或與模板引物RNA和抗病毒藥物Remdesivir的兩個冷凍EM結構。
複合物的結構表明，部分雙鏈RNA模板插入了RdRp的中央通道，在其中Remdesivir被摻入到第一個複製的鹼基對中並終止了鏈的延長。該結構為病毒RNA複製的工作機制提供了重要的見識，併為對抗病毒感染的藥物設計提供了合理的模板。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560
