今天帶來的是一例基因變異導致的精子鞭毛多發形態異常的病例分享。
在正式開始之前，我想先和大家分享一個有趣的發現。人類精子是怎樣遊動的？
看著顯微鏡下的精子，包括我在內，也理所當然的認為精子肯定是靠左右擺動尾巴來前進的。但是今年，科學家們利用高速3D顯微鏡首次確認了，精子是旋轉式的遊動前進的，而且鞭毛的擺動也不是對稱的，這裡是一個示意圖。
為了更好的理解精子游動的原理呢，我們來看一下精子的超微結構。
人類的精子呢是由頭部和尾部組成，尾部又稱為鞭毛，長約55um，分為頸段、中段，主段和尾段。從精子尾部的剖面圖可以清楚的看到鞭毛內部軸絲的“9+2”的微結構。
9對雙聯微管圍繞著內部的2箇中央微管，放射輻把中央微管和外周雙聯微管連在一起。每對雙聯微管分為A亞微管和B亞微管，A亞管向下一個B亞管伸出兩個短臂，分別叫做內測和外側動力蛋白臂。A管和B管相互滑動，產生鞭毛運動。軸絲外圈還有9條緻密纖維。其中3號和8號被縱向立柱所代替。我們可以看到鞭毛內部是不對稱的，運動時會向纖維少的部分擺動。最終呈現出螺旋式前進的狀態。
精子的鞭毛是結構緊密功能特化的細胞器。如果鞭毛髮生形態和結構的缺陷，就會影響精子活力，導致不育。這種形態缺陷最嚴重的形式就是精子鞭毛多發形態異常。這是一種嚴重的尾部畸形，患者表現為嚴重弱精症或者無活動精子。光鏡下可以看到精子尾部短，粗，捲曲，彎折等等。
下面我們來看一個病例。女方李某某，23歲，婚後未避孕未孕4年。月經規律，可排卵。雙側輸卵管梗阻。做過子宮內膜息肉摘除。這種患者在生殖中心太常見了。我們再來看男方。男方孟某某，28歲。2015年結婚至今未育。外院的精液分析提示精子數量少，均不活動。在當地醫院中西藥治療3月餘，療效欠佳。其他常規檢測沒有明顯異常。染色體核型正常，未見Y染色體微缺失。在我們中心複查了精液常規，顯示精子濃度小於2百萬/ml，未見活動精子。我們就給這對夫婦下了診斷。但是我們的醫生還是很敏感的，看到無活動精子，就到精液分析室問了一下，發現確實是精子尾部畸形比較明顯。會不會就是前面說的精子鞭毛多發形態異常呢？
為了佐證我們的判斷，給這個患者抽了外周血，做了一個基因檢測，結果顯示該患者孟某某存在DNAH1基因的純合錯義突變，致病，遺傳自攜帶雜合突變的父母。DNAH1的基因變異是中國漢族男性MMAF最常見的變異，也是第一個被確認導致MMAF的致病基因。這個檢測結果和表型是相符的，所以基本上可以認為他是一個精子鞭毛多發形態異常。
光鏡下可以看到MMAF的精子，尾部的畸形非常明顯。電鏡下可以更清晰的觀察到精子鞭毛畸形。投射電鏡可以看到MMAF的精子軸突微管結構異常，缺乏中央微管或者排列無序，有的也會觀察到動力蛋白臂的缺失，甚至鞭毛結構完全破壞。
這種形態學的缺陷幾十年前就已經詳細描述過了，但是遺傳學研究是近年來才進行的。得益於測序技術效率的提高和成本的下降，目前已經發現和鑑定了不少導致MMAF和男性不育的基因變異。這裡總結了文獻報道的一部分致病基因。不同的基因變異影響精子尾部相應蛋白的表達，結構和功能出現異常。DNAH1編碼內測動力蛋白臂重鏈，基因變異會影響蛋白產生和組裝，導致鞭毛超微結構的異常。影響精子運動功能。
所以如果遇到患者射出精液中精子100%不活動，首先要考慮是不是獲得性或者先天性的精子鞭毛超微結構異常。不活動的精子可以用伊紅-苯胺黑染色或者伊紅Y染色來鑑別是否是活精子。活但是不動的精子佔比較大（前向運動≤7%但存活率＞50%），提示精子鞭毛結構缺陷可能。最終以投射電鏡確診。
基因變異導致的MMAF通常藥物治療無效。因為精子畸形的發生是在睪丸內精子生成的過程中，而不是繼發於運送過程中的有害環境。
這麼嚴重的弱精症很難自然妊娠。建議結合配偶的年齡和卵巢儲備功能儘早應用ICSI，可以使這些患者得到生育機會。
在ICSI操作中，如果隨意選擇不活動精子，很有可能挑到死精子，影響成功率。所以關鍵是如何選擇活的精子。我們常用的方法有低滲腫脹實驗，激光，精子偉哥等等。
如果射精精子完全不活動，也可以使用睪丸精子。如果患者此前曾經出現活動精子，也可以提前冷凍精子。對精子特別差的患者我們會做卵子輔助激活。
大部分的基因變異隻影響軸絲部分，受精後是不需要的。只有非常少見的基因（如CEP135）會影響中心體，是胚胎髮育必需的。這種患者即使做ICSI預後也很差。
使用不動精子會降低受精率和可用胚胎率。但是文獻報道，MMAF的患者可以獲得與普通患者相似的妊娠率和出生率。
DANH1符合常染色體隱性遺傳，女方不攜帶同樣的致病基因，後代理論上就不會發病。上面這個病例後來結局也是很好的，通過ICSI助孕，今年夏天順利分娩了。
男性不育的遺傳學研究進展非常快速，每年都有新的基因變異被發現和確認，這幫助我們很好的認識和理解弱精症的機制。對這個患者，我們不僅描述了現象，還明確了病因，清楚的解釋了他嚴重弱精症的原理。只有精準的診斷明確的分類，才能給與針對性的治療。避免無效的經驗性治療。
MMAF發生在精子生成階段，是非常好的學習精子生成機制的模型。
我們中心和精準醫學中心有科研合作，大家如果有特殊的病人需要檢測可以聯繫我。
