僅去年一年，我國新發結直腸癌患者就已超過52萬人[1]！這種疾病在發病初期十分隱匿，很多患者往往在出現腹痛、便血、大便習慣改變、嚴重貧血等症狀後才引起重視就醫診斷，此時腫瘤多已進展到中晚期階段，錯失了最佳手術時期，給治療帶來了困難。
近些年隨著精準靶向治療研究的深入，中晚期結直腸癌患者的生存週期得以大大提升，不過也有一部分患者的治療效果並不盡人意。
在轉移性結直腸癌（mCRC）患者中約有8%-15%是BRAF基因突變[2]，其中絕大部分為V600E突變，此類患者從標準治療方案中獲益有限，作為mCRC中最難治、生存期最短的一種，BRAF V600E突變mCRC也常被認為是預後不良的標誌。
BRAF突變結直腸癌靶向無化療方案將生存期提升一倍
研究人員一直在努力探索BRAF V600E突變mCRC的有效治療方案，在前不久剛剛進行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）第21屆世界胃腸道癌症大會（WCGC）上，研究團隊公佈了針對BRAF V600E突變的mCRC的無化療靶向聯合方案（Ⅲ期BEACON研究）研究結果[3]。
BEACON研究是一項開放標籤、多中心、三臂的Ⅲ期臨床研究，旨在研究Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗（三聯或二聯靶向治療方案）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變mCRC患者的安全性與療效，該研究選擇了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗作為對照方案。
在最初的安全性導入（safety lead-in）階段，研究納入了30例患者，在此階段證實三聯靶向治療方案的安全性可接受、療效有一定前景[2]（相關閱讀：重磅！三藥聯合顯著提高BRAF結直腸癌患者生存期），可用於研究的隨機化部分。
在隨機化階段，共招募了665例BRAF V600E突變mCRC患者，隨機分為三聯治療組（encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗）、二聯治療組（encorafenib+西妥昔單抗）和對照治療組（化療+西妥昔單抗），三組患者的基線特徵平衡。
從公佈的結果可以看到，三聯治療組的總生存期（OS）有統計學意義的延長，與對照組相比，分別為9.0個月和5.4個月，延長了近一倍的時間，降低了48%的死亡風險，而二聯治療組與對照組相比，OS也有顯著的延長，分別為8.4個月和5.4個月，死亡風險也降低了40%。
從亞組分析中我們可以看到，在此前僅接受過一個治療方案的患者與接受過兩個及以上治療方案的患者從三聯方案中獲得的益處相似（分別降低了46%和47%的死亡風險），且比起對照組，所有亞組的OS都可以從三聯治療中獲益。
在客觀緩解率（ORR）方面，三聯治療組和雙聯治療組明顯高於對照組，三組ORR分別為26％、20％、2％。在此前僅接受過一種方案治療的患者中，三聯治療組、二聯治療組、對照組ORR分別為34％、22％、2％，此前接受過一種以上方案治療的患者中，三聯治療組、二聯治療組、對照組ORR分別為14％、16％、2％，均明顯高於對照組。
在無進展生存期（PFS）方面，三聯治療組和二聯治療組的中位PFS較對照組相比也有明顯延長，分別為4.3個月、4.2個月和1.5個月。
在安全性方面，不良事件與既往研究報告的一致。三聯治療和二聯治療的方案耐受性良好，與對照組相比，三聯治療和二聯治療並非增加不良反應發生率，≥3級不良事件發生率在對照組為61％，三藥聯合組為58％，雙藥聯合組為50％，明顯低於對照組。三聯或二聯組的中位治療週期均長於對照組（三聯 21周；二聯：19周；化療：7周）
三聯方案獲得NCCN指南推薦用於BRAF突變mCRC患者
BEACON CRC研究證實了與當前的標準治療相比，Encorafenib、Binimetinib、西妥昔單抗三聯方案可以顯著改善BRAF V600E突變mCRC患者的PFS和ORR，並且安全性與已知的單獨用藥安全性一致。
鑑於此無化療聯合靶向方案取得了如此優異的成績，NCCN已經將其納入結直腸癌治療指南[4]，用於BRAF V600E突變mCRC患者的治療。作為新的標準治療方案，三聯靶向治療方案將為此類患者帶來更大的臨床獲益。
三聯靶向治療方案在我國尚未得到審批，據悉有關藥企計劃今年下半年提交相關申報，我們衷心期待著相關藥物及三聯靶向治療方案儘快在我國通過審批，可以造福更多BRAF V600E突變mCRC患者，希望這一天可以儘快到來。
——————
參考文獻：
1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
2.Van CutsemE,HuijbertsS,GrotheyA,etal.Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2019:JCO1802459.DOI:10.1200/JCO.18.02459.
3.Array BioPharma Announces Interim Analysis Results from the BEACON CRC Trial of BRAFTOVI + MEKTOVI + Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer at the ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer.
4.https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.
